JAMA之后又登Cell，“轻断食”究竟有什么魅力？
代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）是一种与代谢异常密切相关的肝脏疾病，影响了全球四分之一的人口。在中国，MASLD已成为重大公共卫生问题，患病人数超过1.5亿。在先前的研究中，学者们建议MASLD患者需要改变不良的生活方式，健康的饮食和生活方式是治疗MASLD的基石。
事实上，早在“轻断食”的概念出现之前，学者们就开展了对“间歇性断食”的研究。但如果只有减肥效果，“轻断食”也不会像现在这样爆火出圈。在先前分享的一篇文章中，中国医学科学院的学者证实“5+2禁食法”能在短期内改善2型糖尿病患者的血糖，并达到减重的效果。今天的这篇文章又会带来哪些“突破性”进展呢？
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2024年7月29日，北京大学的学者在" Cell Metabolism"（医学一区top，IF=27.7）期刊上发表了一篇题为" A microbial metabolite inhibits the HIF-2α-ceramide pathway to mediate the beneficial effects of time-restricted feeding on MASH"的研究论文，研究团队旨在探究轻断食改善代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的作用机制，并依此找到“轻断食”的替代物，为不能坚持人们提供了模拟轻断食方案的新方法。
研究结果表明，轻断食与定植瘤胃球菌或者口服补充它的代谢物2-羟基-4-甲基戊酸（HMP）均能改善肝脏炎症和纤维化。
因此，研究团队认为补充瘤胃球菌和其代谢物HMP，或许能替代轻断食，改善脂肪肝，这也为无法坚持轻断食的人提供了一种新策略。
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在该项研究中，研究团队进行了一项临床干预研究，共招募了19名MASLD患者，制定了一项为期4周的轻断食方案：每天上午7点到下午17点随意进食（进食10小时），从下午17点到上午7点禁食（禁食14小时）。同时收集了参与者轻断食前后的粪便和血浆样本，用于观察哪种菌群主要介导了轻断食诱导的MASLD改善，同时检测了肝功能异常及血脂异常的指标。
初步分析发现，4周后，参与者的肝损指标有所改善，同时轻断食还降低了参与者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。
此外，所有参与者的肝脏脂肪变性指数（HSI）、甘油三酯（TG）水平、体重指数（BMI）都有所改善，这意味着轻断食可以改善MASLD患者的脂肪肝。
图1 14小轻断食后改被善的肝脏指标
对轻断食前后的粪便样本进行分析，研究团队发现发现，轻断食增加了肠道菌群α多样性，且显著增加了R.Torques和C.hathewayi的丰度。同样在高脂诱导的MASLD小鼠模型中，发现了类似的结果，这意味着肠道菌群在轻断食干预中发挥着重要作用。
下一步，研究团队在MASLD小鼠模型中进行了验证，分析哪种菌群主要介导轻断食诱导的MASLD改善。研究结果表明，改善脂肪肝指标的依旧是R.Torques。
图2 R.Torques介导了轻断食诱导的MASLD改善
图3 在MASLD小鼠模型中进行了验证
在先前的研究中，研究人员发现肠道HIF-2α可以增加神经酰胺的合成，加重MASLD的发展。而在该项研究中，进一步进行机制分析后发现，较高水平的R.Torques，可通过产生HMP来抑制肠道低氧诱导因子2α（HIF-2α），从而抑制HIF-2α-神经酰胺通路，达到改善MASLD的效果。
同时，研究人员还发现，通过定植瘤胃球菌或者口服补充HMP，均可抑制小鼠模型肠道神经酰胺水平，改善肝脏炎症和纤维化，这意味着R.torques和HMP给药都可成为预防和治疗脂肪肝的有效手段。
图4 主要作用机制概述
最后，研究人员招募了15名MASLD患者，进行了为期4周的“5+2轻断食”（每周5天进食，2天断食），结果发现4周后参与者肝损伤指标和TG水平明显下降。
此外，“5+2轻断食”干预后，R.Torques和HMP水平同样显著增加，这进一步证实了R.torques和HMP可能参与“5+2轻断食”介导的MASLD改善过程。
综上所述，研究明确揭示了R.Torques及其代谢产物HMP在改善MASLD/MASH的脂肪肝方面具有显著效果，这一改善作用主要通过抑制HIF-2α-神经酰胺通路实现。该研究不仅揭示了轻断食影响肝脏脂肪变性的一种新机制，也为难以坚持轻断食的MASLD患者提供了一个新的策略。
