2025年9月9日，北京大学公共卫生学院流行病学与生物统计学系孙凤教授团队在《Phytomedicine》（医学一区，IF=8.3）发表了一项回顾性真实世界研究。
研究者基于鄞州区域医疗保健数据库（YRHCD）2005–2024的数据，纳入4万余名新诊断高尿酸血症（HUA）患者。
采用阳性对照—新用药（active-comparator new-user, ACNU）设计，通过比较中药（CHM）和苯溴马隆（BBR，对照药物）的临床结局，发现中药使用者发生痛风性关节炎的风险降低了43% ，两者药物性肝损伤方面的安全性相当。
一、研究设计
基于鄞州区域医疗保健数据库（YRHCD）2005–2024的数据，纳入40653名新诊断HUA患者。
P（Population）研究对象： 18至80岁，符合高尿酸血症诊断。排除标准：在YRHCD中连续记录＜2年，在首次接受治疗前被诊断为痛风性关节炎（GA），接受过中药和苯溴马隆联合治疗 。
E（Exposure）暴露：采用阳性对照新用药设计（ACNU），将中药（CHM）用户与苯溴马隆（BBR）用户进行了比较 。
CHM组（n=35511）：在首次确诊高尿酸血症后出现的任何中药处方/用药记录。
BBR组（n=5142）：在高尿酸血症初次诊断后，使用苯溴马隆的患者。
在 HUA 初次诊断后首次接受中药或苯溴马隆的日期被定义为基准日（index date）。
O（Outcome）结局：主要结局：痛风性关节炎（GA），以首次诊断 GA 的日期为结局时间。
次要结局：痛风性肾病（GN），药物性肝损伤（DILI）
S（Study design）研究类型：回顾性队列研究。
二、主要研究结果
1.主要结局
在倾向评分匹配（PSM）后的参与者中共发生 1 482 例痛风性关节炎（GA），其中 580 例来自中药（CHM）使用者，902 例来自苯溴马隆（BBR）使用者。
在主要分析中，中药使用者的GA发生率为每千人年34.43例，BBR使用者为每千人年58.00例。与BBR使用者相比，中药使用者发生GA的风险显著降低约43%（HR 0.57，95%CI 0.50–0.65）。
中药与 BBR 使用者的 GA 生存曲线显示出中药使用的保护作用（p < 0.001）。
亚组分析显示，在不同的高尿酸血症（HUA）患者亚群中，与BBR组相比，中药使用均显著降低 GA 发病风险，但在合并使用其他抗高尿酸药物的亚组中未见显著。
另外，在体重指数（BMI）和 HUA 年份的亚组分析中观察到显著的交互作用（p < 0.05）。
敏感性分析结果总体一致。
2.次要结局风险
药物性肝损伤（DILI）：中药组DILI和苯溴马隆组发病率风险无显著差异 （59.18/千人年vs 51.56/千人年，HR=1.18[95%CI:0.93-1.49]），证明中药在肝脏安全性上与苯溴马隆相当。
痛风性肾病（GN）：中药组 GN 发病率虽低于苯溴马隆组，但差异无统计学意义（HR=0.70[95%CI:0.27-1.84]）。
综上所述，接受中药治疗的高尿酸血症患者与苯溴马隆（BBR）使用者相比，发生痛风性关节炎（GA）的风险下降约 43%。中药使用者的临床结局得到改善，且表现出良好的肝、肾安全性，中药可作为高尿酸血症患者有前景的辅助（补充）治疗选择。
这篇文章采用阳性对照新用药设计（ACNU），简直是用观察性研究开展的中药西药“头对头”研究啊，而且还是直接比较中药与已被证明疗效的阳性药物，研究者很有勇气了！
三、研究设计与统计方法
1.阳性对照—新用药（ACNU）设计
本研究采用阳性对照—新用药（active-comparator new-user, ACNU）设计，以苯溴马隆（benzbromarone, BBR）作为对照。苯溴马隆能抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而增加尿酸排泄。使用苯溴马隆的参与者则归入 BBR 组。
中药（CHM）的暴露定义为在初次 HUA 诊断后出现的任一中药记录。
首次在初次 HUA 诊断后接受 CHM 或 BBR 的日期被定义为索引日（index date）。
解读
阳性药物对照-新用药者（ACNU）设计是在临床研究和流行病学研究的长期实践中逐渐发展起来的一种观察性研究设计，并在近10年开始广泛流行。
ACNU设计借鉴了新用药者设计的原则和阳性药物对照的思想，核心思想是模拟头对头RCT的设计以解决观察性研究中常见的适应症混杂和永恒时间偏倚，从而更好地使用真实世界数据提供临床决策证据。两种设计的结合回答了“拿谁比”“与谁比”的问题。
NU设计的概念由Raymond WA在2003年提出，NU限定为新开始使用或在定义的洗脱期内没有过目标暴露的群体。
中国真实世界数据与研究联盟工作组于2019年制订的基于真实世界数据评价治疗结局的观察性研究设计规范中也提到建议使用首次用药病例作为研究对象。
Feinstein在1971年提出“time zero”的概念（即研究开始对参与者进行随访的时间点），在RCT中受试者入组时间、随机分配时间、暴露和随访时间是同步的，因此避免了永恒时间偏倚和现用药者偏倚。
而NU设计可以帮助观察性研究将观察开始时间（TZ）锚定在干预的开始，从而在更均质化的人群中评估干预效果，NU因具有相似的适应症从而可以减少混杂。
在本文中，采用ACNU设计：
（1）首先是对照组的选择，以苯溴马隆BBR作为对照，苯溴马隆能抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而增加尿酸排泄。
（2）NU定义：研究筛选了诊断为高尿酸血症（HUA）的，年龄在 18 至 80岁之间的患者。
另外，如果患者在 YRHCD 中连续记录不足 2 年、在基准日期前被诊断为痛风、接受了中草药和别嘌醇的联合治疗或缺少年龄和性别信息被排除在外。
同时根据定义的12个月的洗脱期排除了现用药者，期间没有痛风性关节炎（GA）的记录。
（3）明确暴露各时间点。
起始时间点是高尿酸血症初次诊断日期后首次接受CHM 或 BBR 的日期。
主要结局为根据 ICD-10 代码 M10.0 定义的痛风性关节炎（gouty arthritis, GA）。首次诊断为 GA 的日期被定义为结局日期。我们的主要分析模拟意向性治疗（intention-to-treat, ITT）分析，以评估中药（CHM）暴露对 GA 风险的任何影响。参与者从索引日开始随访，直至发生 GA 诊断、死亡、数据库中的最后一次病历记录或研究结束日（2024年12月31日），以先发生者为准。
研究包含了ACNU设计的要点，另外，统计方法上使用倾向得分匹配来平衡基线特征，通过cox回归来比较匹配队列中的主要和次要结局。同时进行了多个敏感性分析。
2.基线数据处理与描述
我们使用描述性统计方法汇总基线协变量，连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数和百分比表示。对缺失的 BMI 值采用多重插补法进行填补。
采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）评估 TCM 组与 CHM 组之间协变量的平衡性；当 SMD < 0.1 时视为协变量平衡（Austin 和 Stuart,2015）。
3.倾向性得分匹配
为控制基线混杂，采用倾向性评分匹配（PSM）。
PSM 模型以上述所有测量到的协变量作为自变量，采用逻辑回归模型估计倾向性评分。匹配方式采用 1:1 最近邻匹配法，卡尺（caliper）值设为倾向性评分 logit 值标准差的 0.01 倍。
4.Cox回归模型
并使用 Cox 回归模型估计 CHM 与 GA、药物性肝损伤（DILI）和肾病（GN）之间关联的风险比（hazard ratio, HR）及其 95% 置信区间（CI）。
5.亚组分析
为检验潜在交互作用，我们进一步在不同亚组中评估 CHM 使用者发生 GA 的风险。
这些亚组分析按参与者性别、年龄（<45 与 ≥45 岁）、BMI（≥24 与 <24 kg/m²）、SUA 水平（>540 与 ≤540 µmol/L）、合并症、合并使用的降尿酸药物、可能降低 SUA 的药物、可能升高 SUA 的药物以及 HUA 病程（>2 年、1–2 年与 <1 年）等进行分层分析。
6.敏感性分析
为检验结果的稳健性，我们开展了多项敏感性分析。
首先采用两种不同的方法评估 CHM 对 HUA 患者发生 GA 的影响：未匹配的全人群数据进行多变量 Cox 回归分析，以及采用逆概率处理加权IPTW后的 Cox 回归分析。
其次采用 Fine–Gray 亚分布风险模型检验因任何原因死亡所造成的竞争风险。
第三，在未插补的数据集上（剔除缺失数据）重新进行 PSM 与 Cox 回归分析。
第四，仅纳入 SUA ≥ 540 µmol/L 的患者进行分析。
第五，仅纳入至少接受两次 CHM 处方或至少接受两次 BBR 处方的 HUA 患者进行分析。
7.统计分析软件
所有分析均在 R 4.3.2 软件中完成，以 P<0.05 为统计学显著性水平。
参考文献：Long Z, Zhao H, Yin Y, et al. Clinical Outcomes and Safety of Chinese Herbal Medicine in the Treatment of Hyperuricemia: a retrospective real-world study. Phytomedicine. 2025; doi: 10.1016/j.phymed.2025.157231”
