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北大学者每组38的小样本临床试验发表JAMA子刊,干得漂亮。

Administrator
发布于 2025-07-11 / 6 阅读
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近日,北京大学学者团队在JAMA子刊《JAMA Network Open》(医学一区top,IF=10.5)发表了一项仅每组约38例患者的2型糖尿病创新药临床试验成果,小样本研究如何征服顶刊?我们一起看看!

这篇文章题为:Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes:A Randomized Clinical Trial。旨在评估小檗碱熊脱氧胆酸盐(HTD1801)在饮食和运动控制不充分的T2D患者中的安全性和有效性。

研究结果表明,在这项安慰剂对照的随机临床试验中,HTD1801治疗可显著降低HbA1c水平,并改善关键的心代谢及肝脏指标,安全且耐受性良好。这些研究结果正在进行的Ⅲ期研究中进一步验证。

这项Ⅱ期双盲、安慰剂对照、为期12周的随机临床试验于2022年3月至2023年1月在中国进行。

研究对象为T2D患者,他们接受了至少8周的饮食和运动管理,糖化血红蛋白(HbA1c)水平在7.0%至10.5%之间,空腹血浆葡萄糖(FPG)水平低于250.5 mg/dL。

Ⅱ期临床试验三组样本量如何计算?

研究者假设安慰剂组的HbA1c变化为-0.4%,HTD1801两个计量组(500 mg组和1000 mg组)分别为-1.1%和-1.4%,合并标准差为1.1%,双侧α=0.05。

根据计算,81名患者可提供90%的统计功效以检测HTD1801 1000 mg组与安慰剂组之间的统计学差异(提供63%的统计功效以检测500 mg BID剂量组与安慰剂组之间的统计学差异)。考虑到约20%的脱落率,计划每组纳入33名患者,总计99名。

研究采用分层区组随机化,按肝脂含量和HbA1c基线水平进行分层,将患者1:1:1随机分配至:

  • HTD1801 500 mg组(n=37);

  • HTD1801 1000 mg组(n=38);

  • 安慰剂组(n=38)

这篇文章是非常典型的干预前后差值作为主要疗效终点,进行重复测量数据分析的文章。基线数据收集后每4周随访一次,HbA1c水平在第8周和第12周测量。

所以,主要终点的设置也比较讲究,为基线至第12周HbA1c水平的变化。次要终点包括血糖、肝脏及心代谢参数。

HTD1801治疗显著降低HbA1c水平

研究结果表明,与安慰剂组相比,HTD1801各剂量组均表现出剂量依赖性的HbA1c水平显著下降。

第12周,相比于安慰剂组,500 mg组、1000 mg组HbA1c水平多降低了0.4%(P=0.04)和0.7%(P<0.001)。

两种 HTD1801 剂量治疗组的 HbA1c 水平均在第 8 周显示改善,并持续改善至第 12 周,无达到平台期的迹象。

与 HbA1c 水平的降低一致,HTD1801 还改善了葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的相关指标。

  • 相较于安慰剂组,500 mg组和1000 mg组空腹血糖水平呈剂量依赖性下降,且HTD1801组从治疗第4周空腹血糖即有所下降,并持续至治疗第12周。

“一药三效”,降糖、降脂还护肝

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)、甘油三酯水平:HTD1801 治疗可导致三者的剂量依赖性降低,这种降低从第 4 周开始,并持续至第 12 周;

谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平:HTD1801 组患者在第 4 周时即表现出的降低。

在 1000 mg 组,肝生化指标的改善趋势持续至第 12 周。所有治疗组在第 4 周时总胆红素水平均有所下降。

安全性方面,整体上HTD1801 的安全性可控,患者耐受性好。

总之,相比于安慰剂,HTD1801 可降低HbA1C水平、空腹血糖水平和餐后0.5h血糖水平,并有利于降脂,具有潜在肝脏益处。

老郑小评

所以,小样本≠低质量!严谨设计+高阶统计=顶刊通行证!这篇文章的重复测量资料的研究设计和统计分析也值得称赞!

首先,研究者采用分层随机化,按肝脂肪含量和HbA1c基线分层,组间均衡可比;

其次,主要终点采用重复测量混合效应模型进行分析,高效处理重复测量数据,以基线HbA1c水平变化为因变量,治疗组别、测量时间点及二者的交互作用作为自变量;

最后,在主要终点的敏感性分析中,缺失数据使用最后观察前进法(LOCF)处理,并使用协方差分析(ANCOVA)模型进行分析,双重验证结果稳健性。


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