心血管疾病，特别是心肌梗死（MI），仍是全球过早死亡和残疾的头号元凶。深入探索与心肌梗死相关的生物标志物，有望为揭示其发病机制带来新视角。
然而，目前关于生物标志物与心肌梗死关联的研究，大多聚焦于冠心病患者的特定蛋白预后分析，或仅局限于单一性别样本。鲜有队列同时纳入男性和女性，系统探讨循环蛋白与心肌梗死之间的关系。
2024年10月14日，外国学者在期刊《European Heart Journal》（医学top一区，IF=37.6）发表题为：“Plasma proteome and incident myocardial infarction.sex-specific differences”的研究论文，旨在用队列数据结合双样本孟德尔随机化 （MR）， 探究循环心脏代谢相关蛋白与心肌梗死风险之间的关系，并探讨其潜在的性别特异性差异。
研究结果表明，有45种循环蛋白质与心肌梗死相关，其中有13个蛋白质呈现出性别特异性特征，且这13个蛋白质与女性心肌梗死风险的关联更为显著。
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本次研究的研究人群来自以下两个队列：
发现队列：来自SIMPLER（瑞典医学人群环境研究基础设施）研究的两个子队列，纳入了11,751名年龄在55~93岁的瑞典成年人，其中包括7,423名女性。在平均8.3年的随访期间，共有402人被首次诊断为心肌梗死，其中215例为女性。
验证队列：来自英国生物样本库（UKB），纳入了51,613名年龄在40~69岁之间的个体。
研究数据主要来源于三个方面：通过Olink邻近延伸测定法评估的259种蛋白质数据、生物化学信息以及问卷调查资料。此外，有关心肌梗死的基因统计数据，来自CARDIoGRAMplusC4D联盟和FinnGen数据库。
研究团队采用多变量Cox回归分析评估了这259个蛋白质和心肌梗死之间的性别特异性关联。在双样本MR分析中，研究团队使用Wald比值方法获得了每个单核苷酸多态性（SNP）的比值估计值。
图1 研究流程图
循环蛋白与心肌梗死的关联以及性别特异性
研究结果显示，在SIMPLER研究中，发现51种循环蛋白与心肌梗死风险相关，其中的44种在UKB的数据研究中也显示相关。另外，还纳入了仅在SIMPLER研究中相关的蛋白质METRNL。
Cox回归结果显示，在与心肌梗死相关的45个蛋白质中，大多数蛋白质与心肌梗死风险呈正相关， 其中生长分化因子15（GDF15）的关联性最为显著。
图2 循环蛋白与心肌梗死风险的关联
此外，研究团队还发现了41个具有统计学意义的蛋白质与性别的交互作用项。其中，13个蛋白质的关联表现出性别特异性差异，且这13个蛋白质与心肌梗死风险的关联在女性中更为显著。
图3 循环蛋白与心肌梗死风险的性别特异性，其中A为女性结果，B为男性结果。
循环蛋白与心肌梗死的因果关联
双样本MR结果表明，遗传预测水平更高的肾素（REN）、卵泡抑素（FS）和视黄酸受体反应蛋白2（RARRES2）均与心肌梗死风险增加有关。
反之，遗传预测水平更高的组织因子通路抑制剂（TFPI）水平、肿瘤坏死因子受体1和2（TNF-R1和TNF-R2）、胎盘生长因子（PGF）则与心肌梗死风险降低有关。
图4 循环蛋白与心肌梗死风险的潜在因果关系的双样本MR结果
药物靶点评估
研究团队共发现7个与心肌梗死风险相关的蛋白已成为药物靶点，包括在Meta分析中发现的6个蛋白质以及在FinnGen数据库中发现的蛋白TNF-R1。具体结果如下：
REN相关药物已获批治疗高血压；
两种靶向TFPI相关药物用于促进血液凝固（或特定条件下的治疗）；
PGF相关药物是VEGF抑制剂类药物的靶点，可用于治疗眼部疾病；
TNF-R1和TNF-R2是治疗软组织肉瘤的药物靶点；
目前尚未发现RARRES2相关药物信息。
综上所述，研究团队首次揭示了多种蛋白在心肌梗死关联中的性别特异性模式，其中大多数蛋白质与心肌梗死的关联都在女性中更为显著。
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