2024年8月16日，上海交通大学的学者在顶刊《Lancet》子刊eBioMedicine（医学一区top，IF=9.7）发表了一篇题为：“Exploring antidiabetic drug targets as potential disease-modifying agents in osteoarthritis ”的研究论文，研究团队使用双样本孟德尔随机化（MR）、基于汇总数据的MR（SMR）分析和共定位分析，探索抗糖尿病药物靶点在骨关节炎（OA）中的潜在作用。
研究结果表明，抗糖尿病药物在治疗骨关节炎中同样具有潜在的治疗作用。研究团队认为，某些抗糖尿病药物靶点可能会改变疾病进展，这对开发靶向疾病修饰性骨关节药物具有重要意义。
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研究团队使用了最大的骨关节炎最大规模的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据和eQTLGen联盟的基因表达数据，在七个抗糖尿病药物组中，最终确定了14个可行的药物靶点。
同时，研究团队设计了一个综合分析流程，包括双样本孟德尔随机化（MR，用于抗糖尿病药物靶点的遗传代理）、基于汇总的MR（SMR，用于mRNA）和共定位分析（用于药物-靶基因），以评估这些靶点与12种骨关节炎表型的因果关系。
图1 研究流程
初步研究结果表明，在 IVW（随机效应）、敏感性分析 （固定效应 IVW、加权中位数和加权模式法） 和 MR 质量控制后发现，除了 GANC 、 KCNJ8/ABCC9 和 SLC5A2 外，有 11 个重要的药物靶点与 MR 分析中的至少一种骨关节炎表型相关。
图2 抗糖尿病药物靶点对12种骨关节炎表型影响的MR分析
在随后的主要的SMR分析中，研究团队发现抗糖尿病药物靶向的 eQTLGen 中 KCNJ11 、 CPT1A 、 PPARD 、 IGF1R 和 GANAB 的基因表达与至少一种骨关节炎表型显著相关。
图3 血液中药物靶基因的表达与 12 种骨关节炎表型之间的关联
值得注意的是，KCNJ11、GANAB、ABCA1 和 GSTP1 在至少两个基因表达数据集中复制，包括 eQTLGen（血液）、PsychENCODE（大脑）和 GTEx（骨骼肌）。KCNJ11 和 GANAB 在所有三个数据集中一致复制。
图4 血液、大脑和骨骼肌中 KCNJ11 和 GANAB 基因表达与 12 种骨关节炎表型相关性的 SMR 分析
最终进行共定位分析，结果显示抗糖尿病药物靶向的KCNJ11、ESRRA、RXRB、INSR 和 GANAB 至少与一种骨关节炎表型（PPH4 >0.8）显著相关，并至少两个基因在表达数据集上重复。
具体来说，KCNJ11表达增加与骨关节炎风险降低相关，并且与至少一种骨关节炎表型共定位。
图5 抗糖尿病药物基因表达与骨关节炎的共定位结果
综上所述，该研究支持将抗糖尿病药物或其靶基因重新用于骨关节炎治疗，并强调了考虑骨关节炎异质性和不同药物特异性作用的精准医疗方法的重要性。
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