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2024年5月11日，中国学者做了一项孟德尔随机化研究，在期刊《Alzheimers Research & Therapy》（医学一区top，IF=9.0）发表了题为：“Serum urate levels and neurodegenerative outcomes: a prospective cohort study and mendelian randomization analysis of the UK Biobank”的研究论文，旨在探讨尿酸水平与阿尔茨海默病及相关痴呆(ADRD)、帕金森病(PD)和神经退行性死亡的风险是否存在因果关系。
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在之前的研究中，关于血清尿酸水平和神经退行性疾病结局之间关系的研究结果并不一致，因果关系仍不清楚。为排除混杂因素的影响以及更有效地评估，研究团队先进行观察性研究，再用孟德尔随机化（MR）进一步的探索血清尿酸水平与神经退行性结局之间是否存在因果关系。
主要研究结果
1.研究设计
本研究纳入了英国生物银行（UK Biobank）队列382,182名40岁至79岁之间、患有ADRD和PD的参与者，其中男性174,990人(45.7%)，女性207,192人(54.2%)。
在中位12年的随访期间，记录了5400例阿尔茨海默病及相关痴呆(ADRD), 2553例帕金森病(PD)和1531例神经退行性死亡。
根据性别血清尿酸水平的分布，参与者被分为四分位数。“四分位数 1”是指血清尿酸水平最低的 25% 参与者，而“四分位数 4”代表尿酸水平最高的 25% 参与者。
表1 根据英国生物样本库血清尿酸盐水平的受试者基线特征（n = 382,182）
2.观察性研究
观察性分析研究结果显示，尿酸水平与ADRD、PD和神经退行性死亡的风险呈负相关。
尿酸水平每增加一个SD, ADRD、PD和神经退行性死亡的风险分别降低7% 、13% 和12%。
表2 尿酸盐水平与神经退行性结局风险的关联
采用了Cox比例风险回归模型。
黑体字部分为：风险比（95% 置信区间）。
模型1：根据年龄、性别和身体质量指数进行调整；
模型2：另外调整了教育水平、汤森剥夺指数、吸烟状况和饮酒；
模型3：另外调整了家族史(高血压、心血管疾病和糖尿病)、健康饮食评分和疾病史(肾脏疾病、高血压、心血管疾病和糖尿病)。
限制性立方样条（RCS）曲线表明，尿酸水平与ADRD、PD和神经退行性死亡之间不存在非线性关联。
在敏感性分析中，研究团队采用了以下方法，得到了与观察性研究一样的结果：
(1)排除在最初5年随访期间发生神经退行性结局的参与者，以避免反向因果关系;
(2)按年龄、性别和BMI分层进行亚组分析;
(3)Fine-Gray竞争风险分析，以评估非神经退行性死亡的竞争风险;
(4)将神经退行性死亡分为ADRD死亡和PD死亡。
3.线性孟德尔随机化结果
线性MR结果显示，尿酸水平与ADRD、PD和神经退行性死亡的风险之间没有线性关联。
主要使用Cox回归模型检查了尿酸水平相关的GRS与神经退行性结局之间的关系，并调整了各种协变量。
此外，在重新评估未加权尿酸盐相关GRS与神经退行性结局之间的关联时，在敏感性分析中观察到一致的结果。
4.非线性孟德尔随机化结果
非线性MR结果显示，尿酸水平与ADRD 、PD 和神经退行性死亡的风险之间同样不存在非线性因果关系。
Cochran Q检验未发现异质性，Pcochran Q >0.05。
统计学方法
本文的方法简洁明了，结合观察性研究与孟德尔随机化，提升了研究结果的可靠性。
观察性研究中：
Cox比例风险回归模型用于检验尿酸水平与神经退行性结局的关系，建立了3个模型对协变量进行调整。比例风险采用比例Schoenfeld残差进行检验。
基于Cox比例风险回归模型的限制性立方样条（RCS）被用于评估尿酸水平与神经退行性结局之间的非线性关联。
为了加强结果的稳健性，进行了几项敏感性分析。
孟德尔随机化研究分为线性和非线性两类：
对于线性MR，使用Cox回归模型检查了尿酸相关GRS与神经退行性结局之间的关系。
对于非线性MR，进行了以下两项非线性检验：
（1）Cochran 's Q统计，通过分析LACE估计值之间的差异来评估异质性；（2）趋势检验，将LACE估计值与各地层的尿酸均值进行meta回归。
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后 记
本研究的结论很谨慎，研究结果表明，没有证据支持遗传预测的血清尿酸水平与上述神经退行性事件的风险之间存在线性或非线性相关性。显然，这又是一个阴性结果！
本文的统计学方法很简单，思路也很流畅，观察性研究中先用Cox比例风险模型评估之间的潜在关系，再用RCS检测之间是否存在非线性关系，最后进行敏感性分析；而在线性MR研究中，同样使用Cox哪里发现模型进行评估，敏感性分析也得到了一致的结果，线性和非线性MR方法被用来调查潜在的因果关系。
