没条件做临床试验？来看看模拟RCT方法吧

随机对照试验与观察性研究

随机对照试验（RCT）被公认为是确定因果关联的金标准，是确定医疗干预措施有效性和安全性的最重要流行病学研究设计之一。但当研究不适合开展RCT时，越来越多的研究者选择通过大型观察性研究获得证据。与RCT相比，用观察性研究数据进行因果推断还是具有一定的挑战性，因为观察性研究存在一些常见的偏倚，例如恒定时间、偏倚、现使用者偏倚以及选择偏倚等。

这些观察性研究常见的偏倚导致研究结果的内部真实性不如RCT。那这时候我们就需要控制观察性研究自身设计缺陷所引起的各种偏倚，提高观察性研究数据因果推断的效能，为了达到这个目的，哈佛大学研究者提出基于观察性研究数据的模拟目标试验（target trial emulation,TTE）概念。

模拟目标试验及其实施要点

模拟目标试验是一种基于反事实推理的因果推理方法，在观察性研究和RCT间建立联系。目标试验即在进行因果推断时设计的RCT。模拟目标试验即在设计观察性研究时，通过假想一个解决研究问题的目标临床试验，参照目标临床试验进行观察性研究的关键因素设计，在因果推断方法学的合理运用下也可以达到RCT试验的效果。模拟目标试验的实质是利用观察数据模拟RCT，从而达到近似于RCT的研究效能。

TTE研究的实施要点：

（1）TTE研究的3个实施步骤：声明因果问题、制订模拟方案和模拟目标研究；

（2）TTE研究的7个设计要素：纳排标准、治疗策略、干预分配、结局指标、随访期、效果比较和统计分析；

（3）TTE研究重点关注2个关键偏倚：永恒时间偏倚和现使用者偏倚。

接下来我们通过一篇JAMA文章深入地了解一下模拟目标试验，快来一起学习吧！

模拟目标试验发JAMA

2024年8月26日，佛罗里达大学盖恩斯维尔分校药学院药物结果与政策系学者在顶级期刊《Jama Network Open》（医学一区，IF=10.5）发表了题为：“Injurious Fall Risk Differences Among Older Adults With First-Line Depression Treatments”的研究论文。

该队列研究使用 2016 年至 2019 年的医疗保险索赔数据使用目标试验模拟框架和克隆-删失-加权方法。参与者包括 65 岁或以上患有新诊断抑郁症的按服务收费受益人。研究发现，与不治疗相比，一线抗抑郁药与老年人抑郁症患者的跌倒和相关伤害风险降低相关。这些发现表明，一线抗抑郁药与跌倒和相关伤害降低相关，并可能为这些治疗的安全性提供有价值的见解，帮助临床医生考虑治疗抑郁症。

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摘要与主要结果

一、摘要：

背景

美国三分之一的老年人患有抑郁症，通常接受心理治疗和抗抑郁药治疗。先前的研究表明，与使用抗抑郁药相关的跌倒和相关伤害（FRI）风险增加可能受到适应症或不朽时间偏倚混杂的影响。本文旨在评估老年人抑郁症 FRI 风险与一线治疗之间的相关性。

方法

该队列研究使用 2016 年至 2019 年的医疗保险索赔数据使用目标试验模拟框架和克隆-删失-加权方法。参与者包括 65 岁或以上患有新诊断抑郁症的按服务收费受益人。数据分析时间为 2023 年 10 月 1 日至 2024 年 3 月 31 日。暴露：一线抑郁症治疗，包括心理治疗、舍曲林、艾司西酞普兰、西酞普兰、米氮平、度洛西汀、曲唑酮、氟西汀、安非他酮、帕罗西汀和文拉法辛。主要结局和测量：一年 FRI 率、限制性平均生存时间（RMST）和调整后的风险比（aHR）和 95% CI。

结果

在 101953 名符合条件的受益人（平均 [SD] 年龄，76 [8] 岁）中，女性 63 344 人（62.1%），黑人 7404 人（7.3%），白人 81 856 人（80.3%）。与未治疗组相比，心理治疗的使用与 FRI 风险无关（aHR， 0.94 [95% CI， 0.82-1.17]），而其他一线抗抑郁药与 FRI 风险降低相关（安非他酮的 aHR 范围为 0.74 [95% CI， 0.59-0.89] 到艾司西酞普兰的 0.83 [95% CI， 0.67-0.98]）。FRI 发生率从接受安非他酮治疗的患者每 1000 人年 63 例（95% CI，53-75）到未治疗患者每 1000 人年 87 例（95% CI，83-90）不等。RMST 范围从未治疗患者的 349 （95% CI，346-350）天到安非他酮治疗的患者的 353 （95% CI，350-356）天不等。

结论

在这项针对患有抑郁症的老年 Medicare 受益人的队列研究中，与未治疗的个体相比，一线抗抑郁药与 FRI 风险降低相关。这些发现为他们的安全性提供了有价值的见解，有助于临床医生考虑治疗老年人的抑郁症。

二、研究结果：

1.基线特征

在 101 953 名符合条件的受益人（平均 [SD] 年龄，76 [8] 岁）中，63 344 名（62.1%）为女性，7404 名（7.3%）为黑人，81 856 名（80.3%）为白人。最普遍的合并症是高血压（78 994 名患者 [77.5%]）和高脂血症（73 665 名患者 [72.3%]），而处方最多的联合用药是调脂剂（47 839 名患者 [46.9%]）以及 ACEI 和 ARB （44 119 [43.3%]），与普遍的合并症一致。不同治疗组的治疗变化率（即转换、联合、停药）范围为 22.9% 至 62.6%，死亡率范围为 0.5% 至 3.4%。

2. 11 种一线治疗和未接受治疗的对照组的抑郁症老年人的 FRI 率、RMST 和 HRa

与对照组（即不治疗）相比，心理治疗与 FRI 风险无关（校正 HR，0.94;95% CI，0.82-1.17），而一线抗抑郁药物（AD）与 FRI 风险降低相关（安非他酮校正 HR 范围为 0.74 [95% CI，0.59-0.89] 至艾司西酞普兰的 0.83 [95% CI，0.67-0.98]）。对照组的 FRI 事件发生率为 87 （95% CI，83-90） /1000 人年，安非他酮为 63 （95% CI，53-75） /1000 人年，治疗组心理治疗为 82 （95% CI，74-97）。对照组的 RMST 为 349 （95% CI，346-350）天，治疗组的心理治疗为 350 （95% CI，346-352）天，氟西汀和安非他酮为 353 （95% CI，350-356）天（见表2）。

3.主分析中的相对 FRI 比率

与调整后的 HR 类似，相对 FRI 率表明，虽然心理治疗可能不会显著影响 FRI 率（0.94;95% CI，0.82-1.09），但一线 AD 与 FRI 风险降低相关（范围从安非他酮 [FRI 率，0.72;95% CI，0.61-0.87] 到舍曲林 [FRI 率，0.80;95% CI，0.66-0.98]）（见图 1）。

4.主分析中的相对 RMST

相比之下，个体一线抑郁治疗之间的相对 RMST 表明相关 FRI 风险没有显著差异（RMST， 1.00;95% CI， 0.99-1.02）（见图2）。

5.敏感性分析

（1）在不同的敏感性分析中，总体结果基本一致。与急性护理算法相比，FRI 发生率大约高出 2.5 倍，RMST 降低，该算法捕获了所有医疗保健环境中的 FRI，而急性护理算法仅包括来自住院和急诊环境的 FRI（见eTable4）。

（2）调整后的 HR 与主要分析相似，但由于事件更多，95% CI 更窄。将随访期从 365 天缩短到 183 天，FRI 发生率和 RMST 减半，调整后的 HR 和 95% CI 与主要分析相似（见eTable5）。

（3）此外，将宽限期从 90 天缩短到 30 天导致相似的 FRI 发生率和 RMST，但调整后的 HR 较低，这表明在初步抑郁诊断后早期使用抗抑郁药治疗可能会改善抑郁并降低 FRI 风险（见eTable6）。

设计与统计学方法

一、研究设计

P：使用 2016 年至 2019 年医疗保险 A、B 和 D 部分索赔数据中 15% 的65 岁或以上患有新诊断抑郁症的按服务收费受益人。

E：心理治疗和一线 AD：一线 AD 的选择以我们关于其使用情况的初步调查结果为指导。

在 101953 名受益人的研究队列中，46104 名（45.2%）未接受任何治疗，14881 名（14.6%）接受心理治疗，最常见的一线 AD 包括舍曲林（9442 名患者 [9.2%]）、艾司西酞普兰（9133 名患者 [9.0%]）、西酞普兰（4760 名患者 [4.7%]）、米氮平（3921 名患者 [3.8%]）、度洛西汀（3171 名患者 [3.1%]）、曲唑酮（2978 名 [2.9%]）、氟西汀（2840 名患者 [2.8%]）、安非他酮（2326 名患者 [2.3%]）、帕罗西汀（1389 例患者 [1.4%]）和文拉法辛（1028 例患者 [1.0%]）。

C：在 AD 开始前一年测量基线协变量，包括社会人口统计学（例如年龄、性别、种族）、合并症（例如焦虑症、双相情感障碍）、伴随药物使用（例如抗痴呆药、抗焦虑药）、医疗保健使用（例如急诊就诊和门诊就诊次数）和临床医生相关因素（例如，性别、专业、平均每月处方量和 AD 剂量）。

O： FRI 首次出现的时间：跌倒、骨折、扭伤、拉伤、脱臼以及头部、颈部或躯干、上肢和下肢的浅表皮肤损伤。

S：一项具有回顾性队列研究设计的靶向模拟试验。

研究设计遵循 TTE 框架，TTE 的关键组成部分包括资格标准、治疗策略、分配程序、随访、结果、因果对比和分析计划。

二、统计方法

1.在基线时为所有符合条件的患者创建克隆，在索引日期将每个克隆分配给 12 组中的 1 组（即 11 个治疗组和 1 个对照组），开始随访。此步骤模拟了目标试验中的随机化过程，有效地消除了基线协变量的混杂。鉴于临床实践可能不涉及在索引日期立即治疗，定义了一个可以开始治疗的宽限期。

2.审查在宽限期内偏离指定待遇的任何克隆。如果患者违背了这组干预措施，则在该组中删失这名患者。通过删失逆概率加权（IPCW） 解决这种人为删失可能会引入的选择偏差。使用多变量 Cox 比例风险回归来估计个体在宽限期结束时保持未删失的概率，考虑基线协变量并估计删失机制。通过对绘制的 Schoenfeld 残差图来检查比例风险假设。

3.在 Kaplan-Meier 曲线中考虑了 IPCW，以估计个体一线抑郁症治疗对 1 年 FRI 率和限制性平均生存时间（RMST）的方案影响。FRI 率和 RMST 的 95% CI 来自具有 1000 个重复的非参数 bootstrap。报告了相对 FRI 率和相对 RMST。