常言道“十男九痔、十女十痔”，提起痔疮（HEM），这大概是很多人心中的“难言之隐”！
痔疮作为一种常见的肛门直肠疾病，尽管其普遍性很高，但受限于研究不足及涉及敏感隐私问题，至今我们对其病理学基础及分子机制仍缺乏深入的了解。因此，鉴定具有潜在治疗作用的蛋白质并进行深入研究，显得尤为迫切和重要。
2024年10月7日，中国学者在顶级期刊《Gut》（医学一区top，IF=23.0）发表了一篇题为：“Drug targets for haemorrhoidal disease: proteome-wide Mendelian randomisation and colocalisation analyses”的研究论文，旨在使用双向双样本孟德尔随机化（MR）方法，评估4907种血浆蛋白与痔疮的因果关联，并研究可能在血浆蛋白与痔疮关联中起中介作用的危险因素。
研究结果表明，血浆蛋白ERLEC1的高表达水平是痔疮的一个危险因素，能够增加得痔疮的风险。同时，憩室病在ERLEC1与痔疮的关联中起到了中介作用。
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研究团队整合了全基因组关联研究（GWAS）数据库与血浆蛋白质组数据，分别从中获取了痔疮相关数据和4907种血浆蛋白。团队通过双向双样本MR探究血浆蛋白与痔疮的因果关系，并用共定位分析确认二者是否存在共同的致病变异。
同时，研究团队利用单细胞RNA测序分析技术，探究痔疮组织和正常标本的基因在不同类型细胞中的表达情况。此外，团队还采用双向MR方法，探讨了临床上与痔疮相关的5个危险因素（甲状腺功能减退症/粘液性水肿、背痛、疝、强直性脊柱炎、憩室病）是否介导了血浆蛋白对痔疮的作用。
血浆蛋白与痔疮的因果关系探究及验证
双向双样本MR分析的结果表明，在4907种血浆蛋白中，有五个潜在的致病蛋白（Bonferroni 校正阈值为 p<1.01e-05），其中三个蛋白与痔疮风险呈负相关，两个蛋白与痔疮风险呈正相关。
图1 血浆蛋白水平对痔疮的影响
共定位分析结果显示，两种血浆蛋白（ERLEC1和ASPN）与痔疮（H4>0.9）之间存在共同的致病变异。
图2 ERLEC1和ASPN的共定位结果
同时，为了加强结果的稳健性和可信度，团队对ERLEC1和ASPN这两个血浆蛋白进行了验证。结果发现，ERLEC1（rs542580）的结果得到了验证，而ASPN（rs10992273）并没有与所有次要性状相关。这意味着，仅ERLEC1和痔疮之间的因果关系依旧稳健。
ERLEC1在不同组织的表达情况
基因表达分析结果显示，在排除性别和BMI的影响之后，ERLEC1表达有差异，而ASPN没有差异。这进一步表明ERLEC1的高表达水平是痔疮的危险因素，能够增加痔疮风险。
图3 ERLEC1在组织中的表达情况
同时，研究团队还利用GTEx V.8数据库研究了ERLEC1在各组织中的表达情况，结果显示，与全血相比，ERLEC1在小肠和结肠等多种组织中表达水平均较高。
图4 GTEx多组织的表达数据分析结果
此外，研究团队进一步进行单细胞RNA测序分析，结果显示，ERLEC1在瞬时扩增细胞中表达水平高。
图5 单细胞RNA测序分析结果
危险因素在ERLEC1与痔疮关联的中介作用
研究团队对五个危险因素进行研究，结果表明，憩室病(DIV)的遗传风险增高与痔疮风险升高相关，但没有足够的证据表明痔疮与其他四种疾病有因果关系。
图6 五种危险因素和痔疮之间的因果效应。
此外，团队利用双向MR分析确定与痔疮危险因素相关的蛋白，结果发现ERLEC1与憩室病的高风险相关。
图7 两种蛋白质（ERLEC1和ASPN）与五种危险因素的双向MR结果
因此，研究团队认为憩室病在ERLEC1与痔疮的关联之间起到了中介作用。
图8 中介关系示意图
综上所述，研究团队认为ERLEC1有望成为治疗痔疮的药物靶点。因此，需要更大规模的和更深入的研究来验证结果并研究其潜在机制。
