Out了! 临床研究亚组分析，现在有两个新的概念：HTE、CATE

我们今天介绍的亚组分析，不仅仅是普通的亚组分析的概念了! 我们称之为处理效应的异质性（HTE），它是指同一干预或治疗在不同患者中可能产生的反应差异。

HTE 通常通过传统的亚组分析来检验，该分析“每次只按一个变量”对比不同患者组之间的效应（例如男性与女性或老年与年轻）。

目前，也有新的方法出现，实际上是对传统亚组分析进行了拓展，例如通过统计建模或复杂特征组合确定各亚组的治疗效果。

我们来看看另外一个亚组分析的概念，CATE；这里又得讲讲两个概念，ATE (Average Treatment Effect ：平均处理效应)：是整个研究人群中，接受治疗（或干预）与未接受治疗（或干预）的结果之平均差异；CATE (Conditional Average Treatment Effect ：条件平均处理效应)： 是在特定子群体（基于某些特征或条件划分）中，接受治疗（或干预）与未接受治疗（或干预）的结果之平均差异。

CATE，精准医学时代，大家需要理解的亚组新概念了。

现在在处理效果的异质性研究中，亚组的定义或划分通常有三种方式：

传统的临床变量，如BMI或性别（即传统的亚组分析）；
结局在基线时的预测风险（对应风险建模的方法）；
或治疗的预测益处（对应效应建模的方法）。

这三种方法均可以在医学文献中见到。

基于临床常见变量分类划分亚组

通过传统亚组分析，可以评估在所有患者中观察到的治疗效应是否一致，或患者群体在不同人口学、生物或疾病特征上是否存在治疗效应的异质性（HTE）

示例

中山大学附属第一医院重症医学科管向东教授团队在医学顶刊《BMJ》杂志上发表的一项探讨免疫调节剂胸腺肽α1（thymosin α1）能否降低成人脓毒症患者的死亡率的临床随机对照研究中，主要结局是随机分组后28天的全因死亡率。

亚组分析结果显示，胸腺素α1对不同年龄和不同慢性病的亚组参与者的疗效存在差异。在胸腺素α1组中，60岁以下参与者的28天死亡率更高；而对于慢性疾病，糖尿病、高血压和冠心病的患者，胸腺素α1组的患者的28天死亡率低于安慰剂组。

参考文献：Wu J, Pei F, Zhou L, Li W, Sun R; TESTS study collaborator group. The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025 Jan 15;388:e082583. doi: 10.1136/bmj-2024-082583.

关于亚组分析的文献和指导内容丰富（且大多持批评态度）。尽管如此，亚组分析仍然经常被报告，通常以森林图的形式呈现。亚组分析最重要的是预先设定与结果解读需谨慎。

根据结局的预测风险划分亚组

该方法对应上期介绍的“风险建模”方法，根据结局在基线时的预测风险来划分亚组。通常分两步进行。

首先，从外部来源选取（即“外部模型”）或在试验人群（即“内部模型”）中开发（不包含治疗分配项）的多变量回归模型，以预测结局风险。

接着，将该模型用于试验人群分层，并检验基于风险层次的治疗效应差异。

我们可以认为，当相对风险降低保持不变时，绝对风险更高的患者将获得更大的绝对风险降低。

示例

一项研究考察颈动脉内膜切除术对缺血性卒中的预防效果，发表在顶刊《Lancet》杂志，研究者利用“欧洲颈动脉手术试验”的数据，建立了一个模型预测患者30天卒中风险，另一个模型预测手术并发症风险。

基于这些模型，研究者开发了一个预后评分，以识别在医疗治疗下有较高卒中风险但在手术方面风险较低的患者。

结果显示，基线时预测为30天卒中风险高且手术并发症风险低的患者中，颈动脉内膜切除术可降低这类患者的5年缺血性卒中和死亡风险。

参考文献：Rothwell PM, Warlow CP. Prediction of benefit from carotid endarterectomy in individual patients: a risk-modelling study. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. Lancet. 1999 Jun 19;353(9170):2105-10. doi: 10.1016/s0140-6736(98)11415-0.

这种方法本质上简化了多重预测因素HTE分析，并自然地使用风险评分进行HTE估计的降维。

根据预测的治疗效果划分亚组

根据预测的治疗效果划分亚组，对应我们上期所讲的“效应建模”方法。

效应建模一种预测异质治疗效果的分析方法，直接在试验数据上建立模型以预测治疗效果（即，在两种替代治疗条件下结果风险的差异）。

直接针对治疗效果进行估计在统计上颇具挑战性，因为需要进行 2 次预测，一次用于对照组，一次用于治疗组。

为了解决直接估计 HTE 时固有的高维问题，一种新的解决方案是进行效应评分分析，通过这种方法可以根据一组基线特征灵活地预测治疗效果，然后在不同效应评分下检查治疗效果（HTE）的差异。

因此，效应评分分析类似于风险建模方法，只是使用效应评分代替了预后评分。

用于估计治疗效应评分的有前途的策略包括因果森林、基于 lasso 的算法等，以及未来随着预测建模的研究而可能出现的更多方法。

示例

在一项发表在JAMA主刊，探索肝素治疗COVID-19住院患者的研究中，研究者除了使用上述两种方法进行亚组分析，还使用第三种方法：机器学习方法（Causal Forest，因果森林）来探索治疗效果的异质性。

然而，研究者使用的这种模型并未发现预测获益与治疗效果的明确关联，相比传统亚组分析所提供的额外信息很有限。

参考文献：Goligher EC, Lawler PR, Jensen TP, et al. Heterogeneous Treatment Effects of Therapeutic-Dose Heparin in Patients Hospitalized for COVID-19. JAMA. 2023;329(13):1066–1077. doi:10.1001/jama.2023.3651

一项发表在NEJM Evidence杂志上的TOPCAT试验中，探索治疗效果的异质性时，选择了第三种方法。研究者以随机森林的一种改良方法——因果生存森林（causal survival forests）作为主要方法。

研究结果证明了螺内酯的治疗效果随预测获益的四分位数而变化，除了证明螺内酯治疗效果的异质性外，研究还确定了异质性的关键预测因素（例如BMI）。

参考文献：Desai RJ, Glynn RJ, Solomon SD, Claggett B, Wang SV, Vaduganathan M. Individualized Treatment Effect Prediction with Machine Learning - Salient Considerations. NEJM Evid. 2024 Apr;3(4):EVIDoa2300041. doi: 10.1056/EVIDoa2300041.

老郑小评

亚组分析是研究处理效应异质性的传统方法。后续提出的替代方法——“预测性HTE分析”（包括“风险建模”和“效应建模”），其实也可以看做亚组分析的拓展方法。

今天是本系列的第二篇，带诸位了解一下常见方法的概念和示例，后续还可以再讲讲这些方法该如何选择？以及机器学习方法，随机森林与因果森林等。

欢迎关注进展！