炎症性肠病（IBD）是一种慢性肠道疾病，由自身免疫系统异常攻击肠道内壁所致，其主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两大类型。先前的研究表明，长期暴露于空气污染环境中，IBD患者的不良预后风险会显著上升。
同时，甲基化改变作为空气污染与慢性疾病之间潜在的生物学中介因素，也已被研究证实。但关于甲基化改变在空气污染与IBD关联中的具体作用机制，目前尚不清楚。
2024年11月12日，浙江大学学者在顶级期刊Lancet子刊《EBioMedicine》（医学一区top，IF=9.7）发表了题为：“Exposure to air pollution increases susceptibility to ulcerative colitis through epigenetic alterations in CXCR2 and MHC class III region”的研究论文，旨在探究空气污染与溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）之间的关联，并探究其潜在的表观遗传机制。
研究结果表明，较高的空气污染暴露水平与个体患溃疡性结肠炎风险降低相关。此外，DNA甲基化在该关联中起到了中介作用。
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研究团队基于UK Biobank数据库的数据，经过纳排，最终分为UC和CD患者两个队列进行研究：
CD队列：共纳入452,012名参与者。经过13.2年的平均随访时间，895名参与者患有CD，患者的平均年龄为56.9岁。
UC队列：共纳入453,199名参与者。经过13.2年的平均随访时间，2082名参与者患有UC，患者的平均年龄为57.5岁。
研究团队使用Cox回归模型研究空气污染（PM2.5、PM10、NOX、NO2、空气污染累积暴露水平、综合空气污染暴露评分）与IBD风险的关联，同时使用相乘交互作用和相加交互作用，分析空气污染与遗传以及生活方式在疾病中的交互作用。
此外，团队还通过双样本孟德尔随机化（MR）探究潜在的表观遗传机制。最后，通过对比UC的全基因组DNA甲基化分析，以及共定位和基因表达分析，对结果进行验证。
图1 研究流程图
双样本孟德尔随机化探究表观遗传机制
研究结果表明，空气污染与UC患病风险相关，但与CD患病风险无关。具体表现为，NOX、NO2、PM2.5或综合空气污染暴露评分升高时，个体患UC风险增加。
同时，交互作用分析结果显示，空气污染与遗传或生活方式均对疾病存在共同作用，具体表现为：
与低遗传风险和低空气污染水平的个体相比，高遗传风险和高空气污染水平的个体患UC风险更高。
与低空气污染水平和健康生活方式的个体相比，高空气污染水平和不良生活习惯的个体患UC风险更高。
此外，双样本MR结果发现，血液中与空气污染物相关的DNA甲基化改变和UC风险显著相关。其中，与PM2.5暴露相关的有5个，与NO2暴露相关的有22个。
图2 与PM2.5相关的DNA甲基化改变对UC风险的影响
图3 与NO2相关的DNA甲基化改变对UC风险的影响
此外，研究团队进一步对MR结果进行验证，结果证实了CXCR2和MHC III类区域内位点的DNA甲基化改变与UC风险之间存在关联。这意味着，空气污染可能会通过影响DNA甲基化来影响个体患UC风险。
图4：CpG位点的DNA甲基化和UC易感性的共定位分析
综上所述，CXCR和MHC III基因的DNA甲基化在空气污染与溃疡性结肠炎患病风险的关联中起到了中介作用。因此，通过调节或改变这些基因相关的表观遗传学修饰，可以有效降低空气污染对个体患病的不良影响。
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