新乡医学院在今年6月份，已经更名为河南医药大学了，今年也看到不少他们的文章。
最近，新乡医学院第一附属医院学者团队联合首都医科大学学者在柳叶刀子刊《Eclinicalmedicine》（医学一区，IF=10.0）发表最新研究，比较在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，首次使用阿托伐他汀与瑞舒伐他汀的疗效与安全性。
这项观察性研究细数下来用了8种统计学方法，做了6个敏感性分析，够不够卷？这篇文章也胜在研究问题具临床实践意义，通过直接比较两药疗效，为临床用药提供参考。虽然发文主要原因并非统计方法而是主题与临床价值，统计方法的锦上添花的作用还是有用的。
利用真实世界数据，该研究发现，与阿托伐他汀相比，在缺血性卒中或TIA患者中首次使用瑞舒伐他汀可能与更高比例的理想转归（mRS 0）相关，而在卒中复发、全因死亡、心血管死亡及MACE方面未见显著差异。
一、数据来源与研究设计
本研究旨在比较阿托伐他汀或瑞舒伐他汀两种药物治疗脑卒中的疗效。
源人群为第三届中国国家卒中登记（CNSR-III）的全部登记对象，自2015年8月至2018年3月，连续招募发病7天内入组的成人缺血性卒中或TIA患者。共有15 166例患者符合条件并在基线时具有完整信息。
纳入标准为：年龄≥18岁、卒中前改良Rankin量表（mRS）评分为0、且在发病当日通过相关医嘱首次给予阿托伐他汀或瑞舒伐他汀，最终筛选出3322例符合条件的患者纳入研究。
主要终点为发病3个月时的“理想转归”，定义为mRS评分为0，表示完全恢复至既往状态且无任何神经功能缺损。次要终点包括出院时、发病6个月及12个月时的mRS 0分，以及12个月内卒中复发、全因死亡、心血管死亡及主要不良心血管事件（MACE）。
随访自发病日（开始用药日）起实施，于出院时、3个月、6个月和12个月分别开展评估。
研究设计较为常规，该考虑的都考虑到了，对于观察性研究来说，最主要的就是数据挖掘是准确的，纳排标准明确，主次结局分明，定义明确。
二、统计学方法
我们看下这篇文章的统计学方法思路。
1.缺失数据处理并非“一刀切”
观察性研究的数据，往往是有缺失的，这项研究对于不同变量的缺失数据的插补，用了不同的方法。
各随访时点评估的 mRS 评分缺失值，采用“末次观察前移”（LOCF）法进行填补；
卒中复发、全因死亡、心血管死亡及 MACE 的缺失值则不作填补；
基线特征的缺失采用多重插补法处理。
然后就是描述性统计，组间基线平衡性通过标准化差异评估。
2.选择更合适的对数二项回归进行分析
针对各随访时点 mRS 0（理想转归）这一终点，采用对数二项回归模型比较两组间达标率差异，并估计相对比率（RR）及其 95% 置信区间（CI）。
对数二项回归模型是一种广义线性模型，主要用于分析二分类结局变量的研究，特别是在结局发生率较高的情况下。与传统的逻辑回归相比，对数二项回归直接估计风险比（Rate Ratio, RR），而非优势比（Odds Ratio, OR），从而提高了结果的解释性和准确性。
3.生存分析考虑竞争风险
对于卒中复发、全因死亡、心血管死亡及 MACE等次要结局指标，采用 Cox 比例风险模型估计风险比（HR）及其 95% CI，并用 Fine–Gray 模型考虑竞争风险：卒中复发以死亡为竞争事件，心血管死亡和 MACE 以心血管死亡为竞争事件。
卒中复发、全因死亡、心血管死亡和 MACE 的累计发生率由 Kaplan–Meier 曲线展示。
4.计算E值，评估未测混杂的方法
为评估主要及次要终点对未测量混杂因素的鲁棒性，计算了 E 值及其 95%置信区间。E-value（E值）是观察性研究中，对未测量混杂因素进行评估的一个重要指标。
5.亚组分析按不同类别进行，并报告交互作用 P 值。
6.为验证结果稳健性，开展了多种敏感性分析：
仅纳入依从性良好的患者（在各随访截止时均持续使用分组指定的他汀），通过随访访谈及病历/处方核实依从性；
应用稳定逆概率处理加权法（IPTW）平衡基线特征，倾向得分由多变量 Logistic 回归模型估计，纳入所有上述基线协变量；
应用倾向得分重叠加权法进一步平衡基线特征；
针对各随访时点，将失访患者排除出分析；
考虑 LOCF 方法的局限，采用多重插补对缺失 mRS 值进行处理；
在回归模型中额外调整冠心病、高血压病史及既往抗糖尿病药物使用，针对基线特征中少数不平衡因素进行控制
实际看下来，并没有冗余的方法，可以看出，研究者并非刻意在卷方法了吧。
三、分析结果
这项研究共筛选出3322例符合条件的患者，其中2605例首次使用阿托伐他汀，717例首次使用瑞舒伐他汀，两组基线特征平衡（标准化差异均<0.100）。
3个月时mRS评分为0的患者比例在瑞舒伐他汀组为44.63%，显著高于阿托伐他汀组的41.46%，相对比率（RR）为1.12（95%CI:1.03–1.22）,E值（95%下限CI）为1.49（1.21）。
在入院NIHSS≤3的亚组中，两组间相对比率为1.17（95% CI 1.07–1.28），E值（95%下限CI）为1.62（1.34）。
四、闲来郑语
今天推文有点长，不知道诸位有没有耐心看下来。
这篇文章方法上确实卷，多重插补、对数二项回归、cox回归Fine–Gray 模型考虑竞争风险、评估未测混杂计算E值、逆概率加权、重叠加权等，用到这么多方法，但你要说他刻意卷方法，又觉得没有冗余。
其实这项观察性研究由于数据不是专门收集，数据质量可能没那么高。
统计学方法，没有对错。现在很多医学证据的产生还是采用普通的方法得到的，而复杂的方法只是在迫不得已下才会考虑。
不过这篇文章可以说是观察性研究的范例了，考虑得十分全面。也才能有作者在讨论部分自信说出：本研究具有若干优势，亦有局限，但主要结论依然清晰。
这篇柳叶刀子刊文章值得学习，诸位开展自己的研究时可以对照一下。
参考文献：
Zhao J, Li X, Xia X, Tian X, Xu Q, Zhang X, Tian R, Meng X, Wang A. Comparative effectiveness and safety of atorvastatin versus rosuvastatin among patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a national registry-based observational study. EClinicalMedicine. 2025 Jul 24;86:103381. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103381.
-IkTd.png)
