今天分享一篇中国学者仅用21例小样本发文Lancet子刊的临床试验论文，本文的研究设计方案非常新颖，用了Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验。

什么是Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验？

Ⅱ/Ⅲ期无缝试验属于适应性设计(adaptive design)的范畴，该试验设计无缝整合了传统Ⅱ期和Ⅲ期试验的目的，包括两个阶段：

• 探索阶段，类同传统的Ⅱ期临床试验，旨在建立剂量-反应关系，为Ⅲ期临床试验的剂量或配方提供依据；

• 确证阶段，类同传统的Ⅲ期临床试验，旨在全面评价药物或疫苗的疗效和安全性。

因此，对于Ⅱ/Ⅲ期无缝链接试验设计，我们可以理解为：

将Ⅱ期的探索性试验与Ⅲ期的确证性试验融为一体，当作同一试验的两个不同阶段，在第1阶段（Ⅱ期试验）完成后依据所得结果，决定是否进行第2阶段（Ⅲ期试验）。

相较于传统药物研发遵循的先进行II期试验，再进行III期试验的序贯方法，Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验试图消除Ⅱ期和Ⅲ期试验之间的空白期，缩短试验周期，能在保持一定把握度的前提下，用相对较小的样本量达到两期试验的目的。

值得一提的是，该研究虽然是一项Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验，但本文仅对Ⅱ期试验结果进行了描述，Ⅲ期试验部分正在进行中，就已经发了一篇Lancet子刊。

下面我们一起来看看这篇文章！

Ⅱ/Ⅲ期无缝连接设计发文Lancet子刊

2025年1月9日，中国学者在医学顶刊Lancet子刊《The Lancet Haematology》（医学一区top，IF=15.4）发表了一篇题为：“Sovleplenib in patients with primary or secondary warm autoimmune haemolytic anaemia: results from phase 2 of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 study”的研究论文。

研究旨在评估口服sovleplenib（脾酪氨酸激酶抑制剂）在中国温热自身免疫性溶血性贫血患者中的初步疗效和安全性。本文仅报告Ⅱ期试验结果。

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温热型自身免疫性溶血性贫血是最常见的自身免疫性溶血性贫血类型，约占所有病例的70%到80%。虽然目前没有针对该病的潜在溶血机制的治疗方法，但研究团队认为脾酪氨酸激酶抑制剂可能是一种潜在的治疗策略。

研究团队进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验，其中，Ⅱ期部分在中国的13个中心进行。

在2022年9月26日至2023年5月9日期间，筛查了34名患者，通过纳排，最终21名符合条件的温热型自身免疫性溶血性贫血患者进入后续的试验。

图1 研究流程

该研究分为两个阶段：

阶段一：在为期8周的双盲期间，21名患者被随机分配（3:1）接受sovleplenib（共16人）或安慰剂（共5人），每日口服一次，剂量为300 mg；

• 0-8周双盲期的疗效分析包括随机分配的所有患者，按意向治疗分析；

• 双盲期的安全性分析包括意向治疗人群中接受至少一剂研究药物的患者。

阶段二：完成上一阶段后，21名患者转入开放标签治疗期，接受每日一次300 mg的sovleplenib治疗，持续至少16周，直至最后一名患者随机分配后的24周。

根据方案，研究团队设计了三个剂量，300mg/天设定为初始剂量。如果在0~8周双盲期结束的中期分析中报告了一次疗效不佳或不耐受的毒性，则计划增加200 mg和400 mg每日一次的两个剂量。

2023年8月16日进行的中期分析显示，300 mg sovleplenib具有足够的靶抑制作用和可接受的初步疗效和耐受性，安全审查委员会确认不需要替代剂量的sovleplenib。

√主要疗效终点：第24周的总体血红蛋白应答率（血红蛋白≥100 g/L，至少一次较基线升高≥20 g/L，血红蛋白不受补救治疗（如红细胞输注、静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素）的影响）。

√次要疗效终点：第24周持久血红蛋白应答率、第8周的总体血红蛋白应答率等。

√安全性和耐受性终点：通过治疗后出现的不良事件（TEAE）、严重不良事件、实验室检查和其他安全性相关指标评估。

Sovleplenib治疗的疗效和耐受性

√对于主要结局，第24周时，总体血红蛋白应答率为67%，持久血红蛋白应答率为48%。

而在0-8周双盲治疗期间，sovleplenib组的总体血红蛋白应答率为44%，在数值上高于安慰剂组（0%）。

√对于安全性和耐受性分析结果，在0-8周双盲治疗期间，sovleplenib组发生TEAE事件的比例（13/16，81%）少于安慰剂组（5/5，100%）。

其中，sovleplenib组16例患者中的4例（25%）与安慰剂组的5例患者中的4例（80%）报告了3级不良事件。

而在24周时，尽管所有患者在接受sovleplenib治疗期间发生TEAE，但仅7例（33%）患者发生3级事件（最常见的TEAE事件为贫血，与治疗无关）。

此外，未发生4级或5级TEAE。

综上所述，在我国温热自身免疫性溶血性贫血患者中，Sovleplenib 300mg每日一次的治疗方案显示出良好的疗效和安全性。

老郑闲谈

虽然老郑之前了解过Ⅱ/Ⅲ期无缝连接试验，但看过的相关研究的文章并不多。对此方法感兴趣的不妨下载原文看一看！

今天分享的这篇文章只描述了Ⅱ期试验的结果，非常期待研究团队发表完整结果，到时候再为大家解读！