中国学者发表BMJ发表文章！它是如何统计分析的？

今天带大家来一篇中国学者最近BMJ杂志发表的临床试验论文，有兴趣可以了解下，我会做一些注解。

这篇文章，我们在6.4日直播了文献解读会，有兴趣可以看看回放视频（文末有群）。今天我们通过撰写文字版的解读，详细解说这篇文字。

本文分为2个部分：

论文摘要与结果
论文的统计学过程

胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。在疾病晚期阶段，患者通常会接受多线全身治疗。在二线治疗中，当前的治疗策略包括雷莫西尤单抗（VEGFR-2单抗）联合化疗或单独化疗。为满足患者的未尽需求，探索其他二线替代治疗方案具有重要意义。本文将基于这一学术热点，为诸位分享文献中的统计学方法，临床试验假阳性错误的统计控制。

2024年5月28日，The BMJ 发表了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为全球Leading PI开展的题为：“Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial”的一项全球多中心、随机双盲、Ⅲ期临床研究（RATIONALE-305研究）。研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著延长晚期胃癌患者的总生存期，为晚期胃癌患者一线治疗提供了新的治疗选择

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请大家不妨忽略学科内容，聚焦于研究设计与统计方法。本文的统计学方法值得大家细细品味，千万不要错过！

摘要与主要结果

一、摘要

题目：替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管交界部腺癌的RATIONALE-305 全球、多中心、双盲、随机对照、III期临床研究

背景：RATIONALE-305研究于2018年12月13日至2023年2月28日期间在亚洲、欧洲和北美的146家医疗中心开展。

研究目的：评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗作为晚期胃癌/胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）一线治疗的疗效和安全性。

方法：随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。

结果：结果发现，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善（中位OS 17.2个月vs. 12.6个月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006（期中分析））；针对所有随机的受试者，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001（最终分析））。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。

结论：该研究表明对于PD-L1 TAP评分≥5%的患者和所有随机患者，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者一线治疗可延长患者的总生存期，且安全性可控。

二、研究结果

1.研究最终纳入997例年龄≥18周岁，既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者，并按照1:1的比例随机分为接受替雷利珠单抗联合化疗组（n=501）和安慰剂联合化疗（n=496）治疗组。根据地区、PD-L1表达水平、是否存在腹膜转移以及研究者选择的化疗方案进行分层。

主要结局指标

主要终点包括PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者和所有随机患者的总生存期。并对所有接受研究性治疗（≥1剂）的患者进行安全性评估。

次要结局指标

无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床受益率（CBR）和缓解时间（ToR）、缓解持续时间（DoR）、HRQoL量表相对于基线的评分变化、不良事件的发生率和严重程度。

2. 在期中分析中，PD-L1 TAP评分≥5%的受试者使用替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期显著改善（中位OS 17.2个月vs. 12.6个月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006 ）;

在最终分析中，针对所有随机的受试者，替雷利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，总生存期有显著改善（中位OS 15.0个月vs 12.9个月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）。

3.在PD-L1 TAP评分≥5%的患者中，研究者观察到替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，无进展生存期显著改善(分层风险比0.67 (0.55 ~ 0.83);P<0.001)，同时客观反应率也提高(无显著性)和反应持续时间更长;

在所有随机患者中，替雷利珠单抗加化疗组与安慰剂加化疗组的研究者评估的无进展生存率也有所提高(分层风险比0.78(0.67至0.90))。

4. 亚组分析结果

无论是在PD-L1 TAP评分≥5%的患者还是所有随机患者中，最终分析结果显示各亚组人群均获益。

5.安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组分别有54%和50%的受试者出现了≥3级治疗相关的不良事件。

研究设计与统计学方法

解决临床试验中假阳性的方法有很多，今天老郑我就借着这篇文章简单讲一讲！

一、研究设计

这是一项多中心、双盲、随机对照、III期临床研究，我们从PRICOS原则展开细看：

P（Patient）：18周岁以上，既往未接受过系统治疗的HER2（-）局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者

I（Intervention）： 替雷利珠单抗（患者每三周静脉注射200mg固定剂量的替雷利珠单抗）联合化疗，根据研究者的选择每三周化疗一次（卡培他滨1000mg /m2每日两次，第1-14天，奥沙利铂130mg /m2第1天或5-氟尿嘧啶800mg /m2第1天，顺铂80mg /m2第1天，最多6个周期）。

C（Comparison）：安慰剂（患者每三周静脉注射200mg固定剂量的匹配的安慰剂）联合化疗，化疗治疗方案同干预组。

O（Outcome）：

主要研究终点：

PD-L1肿瘤区域阳性（TAP）评分≥5%的患者和所有随机患者的总生存期

次要研究终点:

S（Study design） ：多中心、双盲、随机对照、III期临床研究

郑老师： 我一般看论文，从统计学上来看论文，一般首先最感兴趣的是它是什么类型的结局，主要结局指标有几个。本文是双结局指标，双结局指标不是必须得多个观察指标，也可以是多个人群的同个指标，像本文就是如此。

二、如何进行随机化

1.研究者采用分层区组随机方法：

分层：根据地区(中国(包括台湾)vs日本和韩国vs欧洲/北美)、PD-L1表达(PD-L1肿瘤区域阳性(TAP)评分≥5%或<5%)、腹膜转移(是或否)和研究者选择的化疗(卡培他滨和奥沙利铂，或5-氟尿嘧啶和顺铂)进行分层。
区组：区组为4。
随机化：将患者随机分配，按照1:1比例随机分至接受替雷利珠单抗联合化疗的干预组（n=501）或安慰剂联合化疗治疗的对照组（n=496）。

郑老师： 同样，看论文你得看看它是哪种随机化分组，是不是分层，分层变量是什么，这影响到后续的论文写作。

三、统计学方法

1. 控制I类错误

对于主要结局，使用分层序贯检验方法，I类错误被严格控制在 0.025（单侧）。

如果PD-L1 TAP评分≥5%的患者的总生存分析的零假设被拒绝，那么只有在所有随机患者中进行总生存测试。
在主要终点的零假设被拒绝后，测试顺序转移到PD-L1 TAP评分≥5%的患者的无进展生存和客观缓解率的次要终点，然后在所有随机患者中进行。
推论检验应在第一个非显著性终点停止。

郑老师： 临床试验分析的文章，一定要注意它是如何控制假阳性的，尤其是多结局指标时候，这篇文章采用的是固定序贯法（或称层次序贯法）。

2. 样本量计算

假设PD-L1 TAP评分≥5%的患者的总生存风险比为0.75，对应于替雷利珠单抗加化疗的中位总生存期为15.3个月，而安慰剂加化疗的中位总生存期为11.5个月，所有随机分组患者的中位总生存期为0.80，对应于14.4个月和11.5个月。

预计在最终分析中，PD-L1 TAP评分≥5%的患者中约有384例死亡，在所有随机分组患者中约有768例死亡(估计在第一位患者随机分组后48个月)。

在单侧显著性水平为0.025的情况下，将分别提供80%和87%的优势检验。计划在每个人群达到目标死亡人数的70%后进行一项方案指定的总生存期中期分析。

郑老师： 样本量计算，由于是双结局，一般可以样本量较大者为标准进行计算。本文以PD-L1 TAP评分≥5%的患者的OS作为计算依据测算需要384例阳性患者，提供80%的检验效能；而总人群的OS的检验效能87%，符合要求。

3. 期中分析

在中期总体生存分析中，我们使用O 'Brien-Fleming边界预定义了优势边界。
独立数据监测委员会证实，在中期分析中(数据截止日期:2021年10月8日)，该研究达到了PD-L1 TAP评分≥5%(基于291例死亡，优势的单侧P值边界为0.0092)的主要终点，但并非所有随机患者(基于559例死亡，优势的单侧P值边界为0.0081)，该研究以盲法继续进行最终分析。
基于776例实际观察到的死亡，最终分析中所有随机患者总生存优势的单侧P值边界更新为0.0226。

郑老师：期中分析现在流行O 'Brien-Fleming+消耗函数法开展，最终得到总人群的期中分析α=0.081，而终期分析为0.0226。我可以看到，总的α0.081+0.0226大于单测0.025的界值，这是O 'Brien-Fleming+消耗函数法一个特点，不同于普通的Bonfferoni法。

2.总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的分析

（1）采用分层对数秩检验，使用 Cox 比例风险回归模型估计分层总生存期和无进展生存期风险比以及相关的双侧 95% 置信区间，治疗组作为协变量，分层因素包括地区、PD-L1 表达和是否存在腹膜转移