孟德尔随机化,Mendelian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一 种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文
通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，2.23-3.1共发表130篇相关主题论文，其中共10篇医学1区，19篇医学2区文章，部分文章介绍如下。
中国学者：
1.中国学者文章介绍（一）
文章题目：了解导致良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病和前庭神经炎的因素：一项双样本孟德尔随机化研究
研究目的： 眩晕是一种普遍的临床症状，通常与良性阵发性位置性眩晕 （BPPV）、梅尼埃病 （MD） 和前庭神经炎 （VN） 这三种常见的外周前庭疾病有关。然而，流行病学和病因学方面的研究相对缺乏，一些现有研究的结论存在差异。我们进行了双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，以探讨这三种外周前庭疾病的潜在风险和保护因素。
研究方法：基于全基因组关联研究，我们执行了单变量 MR 来研究 38 种表型与 MD 、 BPPV 和 VN 之间的潜在关联。我们使用逆方差加权法作为主要 MR 结果，并进行了多项敏感性分析。我们使用错误发现率 （FDR） 校正来控制 I 型错误。对于在单变量 MR 中具有显著意义的发现，实施了多变量 MR 分析以确定直接影响。此外，我们复制了单变量 MR 的显着结果分析，以提高分析的稳健性。
研究结果：对于 BPPV，饮酒 （比值比 [OR] = 0.57,95% 置信区间 [CI] = 0.43 至 0.76，FDR Q = 0.004）和教育程度 （OR = 0.77,95% CI = 0.68 至 0.88，FDR Q = 0.003） 均可降低风险。遗传预测分析发现，重度抑郁症 （OR = 1.75,95% CI = 1.28 至 2.39，FDR Q = 0.008） 和焦虑 （OR = 5.25,95% CI = 1.79 至 15.42，FDR Q = 0.036） 增加了 MD 的风险。然而，重度抑郁症对 MD 的影响可能受到潜在水平多效性的影响。收缩压 （OR = 1.03， 95% CI = 1.02 至 1.04， FDR Q = 4.00 × 10 -7 ） 和舒张压 （OR = 1.05， 95% CI = 1.03 至 1.07， FDR Q = 2.83 × 10 -6 ） 与 VN 风险增加相关，而高密度脂蛋白 （OR = 0.77， 95% CI = 0.67 至 0.89， FDR Q = 0.009） 和尿酸盐 （OR = 0.75， 95% CI = 0.63 至 0.91，FDR Q = 0.041）可降低 VN 的风险。在复制分析中，只有 urate 和 VN 之间的关系没有被复制。多变量 MR 显示，教育对 BPPV 的保护作用与 Townsend 剥夺指数无关。高密度脂蛋白对 VN 的保护作用与甘油三酯和载脂蛋白 A1 无关。收缩压和舒张压对 VN 的风险影响表现出共线性，但两者都与慢性肾病和估计的肾小球滤过率无关。焦虑和严重抑郁对 MD 的影响表现出共线性。
结论：我们的研究确定了收缩压和舒张压与 VN 之间的风险关联以及高密度脂蛋白对 VN 的保护作用，这可能支持 VN 背后的血管假说。此外，我们观察到与焦虑相关的 MD 风险升高。教育和饮酒对 BPPV 的潜在保护作用需要在后续研究中进一步探索，以阐明特定的机制途径。总之，我们的 MR 研究从遗传流行病学的角度为三种外周前庭疾病的病因提供了新的见解。
2.中国学者文章介绍（二）
文章题目：视网膜疾病和精神疾病之间的因果关系对精准精神病学有影响
研究目的：观察性研究和临床试验报告了视网膜疾病与精神疾病之间的潜在关联。然而，它们之间的因果关系仍然难以捉摸。
研究方法：在这项研究中，我们使用双向双样本孟德尔随机化 （MR） 分析来探索视网膜疾病和精神疾病之间的无混淆因果关系，使用来自 FinnGen 项目、精神病基因组学联盟、欧洲生物信息学研究所和英国生物银行的超过 500,000 名欧洲血统参与者的大规模全基因组关联研究 （GWAS） 汇总统计数据。
研究结果：我们的 MR 分析揭示了主要视网膜疾病与特定精神疾病之间的显着因果关系。具体来说，对干性年龄相关性黄斑变性的易感性与神经性厌食症风险降低相关 （OR = 0.970;95% CI = 0.930 ~ 0.994;P = 0.025）。此外，我们发现一些证据表明，暴露于糖尿病视网膜病变与精神分裂症风险增加相关 （OR = 1.021;95% CI 1.012 ~ 1.049;P = 0.001），暴露于视网膜脱离和断裂与注意力缺陷多动障碍的风险增加相关 （OR = 1.190;95% CI 1.063 ~ 1.333;P = 0.003）。这些因果关系没有被多效性和反向因果关系的偏差所混淆。
结论：我们的研究强调了预防和管理视网膜疾病作为改善主要精神疾病预防、管理和治疗的潜在途径的重要性。
3.中国学者文章介绍（三）
文章题目：通过线粒体相关全基因组孟德尔随机化鉴定神经退行性疾病的潜在致病基因
研究目的：目前的研究缺乏对线粒体相关基因与神经退行性疾病 （NDD） 风险之间潜在因果关系的全面调查。我们旨在通过检查线粒体相关基因表达水平来确定 5 个 NDD 的潜在致病基因。
研究方法：通过整合来自欧洲血统的五个 NDD 的表达数量性状位点 （eQTL） 数据集（人类血液和脑组织）、线粒体 DNA 拷贝数 （mtDNA-CN） 和全基因组关联研究 （GWAS） 数据集的汇总统计数据，我们进行了孟德尔随机化 （MR） 分析，以探讨线粒体相关基因与阿尔茨海默病 （AD）、帕金森病 （PD）、 肌萎缩侧索硬化症 （ALS）、额颞叶痴呆 （FTD） 和路易体痴呆 （LBD）。采用敏感性分析和贝叶斯共定位来验证这种因果关系。
研究结果 :通过 MR 分析，我们确定了 12 个线粒体相关基因与 AD 、 PD 、 ALS 和 FTD 与人类血液或脑组织中的运动神经元疾病 （FTD_MND） 重叠之间的潜在因果关系。贝叶斯共定位分析进一步证实了 AD 的 9 个致病基因，包括 NDUFS2 、 EARS2 和 MRPL41;NDUFAF2、MALSU1 和 METTL8 用于 PD;ALS 的 MYO19 和 MRM1;FASTKD1 FTD_MND。重要的是，在人血液和脑组织中，NDUFS2 对 AD 表现出显着的致病作用，而 NDUFAF2 对 PD 表现出强大的保护作用。此外，mtDNA-CN 在 LBD 中起保护作用 （OR = 0.62，p = 0.031）。
结论：本研究提供了在线粒体功能障碍与 NDD 之间因果关系的证据。此外，已鉴定的候选基因可能作为旨在预防 NDD 的药物开发的潜在靶标。
4.中国学者文章介绍（四）
文章题目:衰老加速与血清神经丝轻链水平的相关性：对可改变衰老因素作用的影响
研究目的: 神经丝轻链 （NfL） 是神经轴突损伤和相关神经退行性疾病的特异性生物标志物。衰老加速反映了可改变因素对衰老过程的影响，其相关性越来越受到认可。虽然已知正常衰老对神经轴突损伤和许多神经退行性疾病有重大影响，但衰老加速的影响值得进一步研究。本研究旨在探讨衰老加速与血清 NfL 水平之间的关联和因果关系。
研究方法： 我们进行了一项横断面研究，涉及来自 NHANES 2013-2014 的 1695 名成年参与者，以评估衰老加速与血清 NfL 水平之间的关联、剂量-反应关系和交互网络。我们使用孟德尔随机化 （MR） 来评估血清 NfL 水平与衰老加速之间的因果效应。
研究结果： 观察到衰老加速与血清 NfL 水平之间存在显著的正相关。在线性回归中，生物年龄加速的回归系数为 0.016 （95 % CI： 0.011-0.021），表型年龄加速的回归系数为 0.020 （95 % CI： 0.012-0.028）。在 logistic 回归中，比值比分别为 1.052 （95 % CI： 1.029-1.076） 和 1.093 （95 % CI： 1.064-1.123）。限制性三次样条回归确定了显着的正剂量-反应关系，双向 MR 分析证明了前向因果效应。
结论：我们的研究表明，衰老加速与血清 NfL 水平显著相关，更高水平的衰老加速与神经轴突损伤风险增加有关。这些发现提供了强有力的证据，证明衰老加速会影响神经轴突损伤的风险，并强调了可改变的衰老因素的重要性。
5.中国学者文章介绍（五）
文章题目：童年不良经历与以后生活中胃食管疾病之间的关联：一个大群体队列和孟德尔随机化研究
研究目的： 童年不良经历 （ACEs） 被广泛认为与压力相关的消化系统疾病有关，但它们与胃食管疾病的综合关系以及抑郁症的潜在机制仍未得到充分探索。
研究方法:这项前瞻性研究包括来自英国生物样本库的 133,638 名年龄在 40-69 岁之间的参与者，其中包含有关 ACEs、抑郁症和胃食管疾病的完整信息。ACE 回顾性测量为个体类型 （身体、情感和性虐待，以及身体和情感忽视） 和经历类型的累积评分。采用 Cox 比例风险模型评估 ACEs 与疾病总体和特定类型风险的相关性。利用来自 ACE 全基因组关联研究 （N = 185,414） 的数据进行双样本孟德尔随机化 （TSMR），以进一步检查因果关系。进行中介分析以量化抑郁症的作用。
研究结果:在中位随访 13.3 年期间，观察到有 ACE 病史的人患胃食管疾病的总体风险高 15% （HR，1.15;95% CI，1.12-1.19） 和类型特异性风险增加 10-25% 与未暴露的参与者相比。在五种类型的 ACE 中，情感虐待 （1.22， 1.17-1.27） 和性虐待 （1.24， 1.18-1.30） 的关联更为突出。TSMR 分析一致报告 ACE 与胃食管疾病的四种亚型呈正相关。发现抑郁症介导了上述关系的 17.2% （13.5 %， 24.0 %）。
结论：我们的研究结果强调了对 ACEs 进行早期筛查和干预对降低胃食管疾病长期风险的重要性，并强调了抑郁症作为可考虑的间接干预目标的潜力。
6.中国学者文章介绍（六）
文章题目：桥本氏甲状腺炎和非缺血性心肌病之间的因果关系以及炎性细胞因子的介导作用：来自遗传关联分析的证据
研究目的：先前的研究报告称，桥本氏甲状腺炎 （HT） 可能与非缺血性心肌病 （NICM） 有关;然而，因果关系仍有待阐明。在这里，我们旨在通过孟德尔随机化 （MR） 研究 HT 和 NICM 之间的因果关系，并探索炎性细胞因子在这种关联中的潜在介导作用。
研究方法：基于全基因组关联研究总结数据集进行双向双样本 MR 、 多变量 MR 和中介 MR 分析，多种敏感性分析方法进一步支持 MR 结果。
研究结果： 我们提出了遗传证据表明 HT 可以单向增加 NICM 的风险 （比值比 [OR]： 1.09,95 % 置信区间 [CI]： 1.03-1.15，P = 0.001）。在调整了多种潜在的心血管危险因素（如体重指数、高血压、血糖水平、几种血脂异常、饮酒、心脏瓣膜问题、甲状腺功能、心率和心律失常）后，HT 对 NICM 的因果效应仍然具有统计学意义。进一步的中介 MR 分析结果显示，γ 干扰素 （MIG） 诱导的单因子可以作为介质 （OR = 1.026,95 % CI = 1.006-1.052），约占 HT 患者 NICM 风险增加的 28.8%。
结论：我们的研究提出了 HT 和 NICM 之间的因果关系，以及 MIG 在此过程中的中介作用，强调了评估 HT 患者心肌损伤的重要性，并为高危患者的靶向治疗提供了新的见解。
7.中国学者文章介绍（七）
文章题目：2 型糖尿病的共同遗传结构与肌肉质量和功能以及虚弱揭示了共病、病因和多效性可药物靶点
研究目的：描绘 2 型糖尿病与肌肉质量、功能和虚弱的共同遗传结构对于解开共同病因和为这些共存疾病制定整体治疗策略至关重要。
研究方法：在这项全基因组多效性关联研究中，我们使用来自多达 461,026 名欧洲血统个体的全基因组关联研究摘要统计数据进行了多层次成对多向多效性状分析，以剖析 2 型糖尿病和七种血糖性状与四种肌肉质量和功能相关的表型和虚弱指数的共同遗传因素和因果关系。
研究结果：我们首先通过连锁不平衡评分回归和高清晰度似然分析确定了 27 对具有显著遗传相关性的对。然后，我们通过复合零假设 （PLACO） 下的多效性分析、共定位和 GenoMic 注释多标记分析 （MAGMA） 分析，确定了跨连锁对的 79 个多效性基因座和 109 个多效性基因。随后，我们使用关节-组织插补进行了全转录组关联研究 （TWAS） 分析，通过条件 TWAS 方法通过基于基因的综合精细定位进行改进，并在连锁对中确定了 13 个组织中的 44 个独特的因果共享基因，包括 8 个可成药基因 （ABO、AOC1、FTO、GCKR、MTOR、POLK、PPARG 和 APEH），其中 MTOR 和 PPARG 归类为临床可作。双样本孟德尔随机化分析支持糖尿病与虚弱指数之间的双向因果关系以及肌肉表型对血糖特征的单向因果效应。
结论：我们的研究结果强调了 2 型糖尿病与肌肉流失和虚弱之间的共同遗传基础，并为对这两个与衰老相关的挑战具有多效性作用的药物靶点提供了信息。
8.中国学者文章介绍（八）
文章题目：人类血液代谢物和创伤后应激障碍风险： 一项孟德尔随机化研究
研究目的：创伤后应激障碍 （PTSD） 是一种使人衰弱的慢性精神障碍，会导致生活质量下降和经济负担增加。观察性研究发现，人类血液代谢物与 PTSD 之间存在关联。尽管如此，这些研究有局限性，并且受到混杂因素和反向因果关系的影响。在此，我们采用双样本孟德尔随机化 （MR） 方法对血液代谢物和 PTSD 因果关系进行系统分析。
研究方法：人类血液代谢组、脑脊液 （CSF） 代谢组和 PTSD 的数据分别来自公开可用的摘要级全基因组关联研究 （GWAS）。逆方差加权 （IVW） 方法代表了评估暴露-结果因果关系的主要分析方法，采用多种敏感性分析来验证结果的稳定性。此外，还进行了复制和荟萃分析、Steiger 测试和反向 MR 分析方法，以进一步阐明这些代谢物对 PTSD 具有独立的因果影响。最后，综合血液和 CSF 代谢组学分析的结果，以获得与 PTSD 有因果关系的生物标志物。
研究结果：最终，我们确定了六种血液代谢物与 PTSD 之间的潜在因果关系。敏感性分析阐明了 MR 结果中不存在多效性或异质性。Steiger 检验和反向 MR 分析未揭示反向因果关系，证明了我们结果的稳健性。血液和 CSF 代谢组联合分析显示茶碱的趋势相同。
结论：这项研究揭示了代谢物与 PTSD 之间有很强的因果关系，可以用作临床 PTSD 疾病筛查和预防的生物标志物。本研究还通过结合基因组学和代谢组学，为代谢物介导的 PTSD 发展机制提供了新的视角。
9.中国学者文章介绍（九）
文章题目：帕金森病和 2 型糖尿病的分子见解：探索二甲双胍的作用和遗传途径
研究目的：探讨帕金森病 （PD） 与 2 型糖尿病 （T2DM） 之间是否存在双向关系，研究常见的致病机制，筛选参与病理过程的相关基因，预测二甲双胍 （Met） 的潜在靶点，从而开发新的治疗策略。
研究方法： 采用双样本孟德尔随机化 （MR） 分析，分析 PD 与 T2DM 的相关性。对 PD 和 T2DM 数据集中鉴定的常见混杂基因进行 GO 和 KEGG 分析、PPI 网络分析和 Hub 基因鉴定。qPCR 用于验证 T2DM 合并 PD 动物模型中枢纽基因的表达。随后，分析集中在二甲双胍是否缓解 T2DM 加重的 PD 的行为和病理表现。确定了二甲双胍与 T2DM 和 PD 靶点的交集，并分析了核心靶点和信号通路。最后，对二甲双胍与核心蛋白进行分子对接分析，以确定对接位点。
研究结果：通过 MR 分析，发现 PD 与 T2DM 呈正相关，存在互因果关系。枢纽基因 RAC1 、 TPM2 、 MGA 和 DENND3 在 T2DM 伴 PD 动物模型中上调。分析了与 T2DM 和 PD 相交的 MET 靶点，分别揭示了 17 个和 21 个交叉基因，它们参与与氧化应激、免疫和炎症相关的各种途径。PPI 分析确定了 T2DM （MMP9、NCF1、CYCS、EIF4E、SOD2） 和 PD （GFAP、VIM、MOCOS、EIF1、TH、ACTA2、CDC42）的中心基因。动物模型验证了这些基因和通路的表达。分子对接分析探索了 Met 在蛋白质上的结合位点，较低的结合能表明更高的稳定性。
结论：本研究有助于更深入地了解 PD 和 T2DM 的共发病机制，并为二甲双胍在该疾病中的作用提供新的见解。
10.中国学者文章介绍（十）
文章题目：吡哆醛 5'-磷酸盐和卒中风险：来自全国代表性队列的证据三角测量和双向孟德尔随机化分析
研究目的：中风是全世界导致死亡和残疾的主要原因。在预测、预防和个性化医学 （PPPM） 的背景下，识别预测性生物标志物和可改变的风险因素对于中风预防至关重要。我们旨在调查血清吡哆醛 5'-磷酸盐 （PLP） 水平与全国代表性队列中风患病率的相关性，并使用双向孟德尔随机化 （MR） 分析评估因果关系，重点是中风管理 PPPM 策略的影响。
研究方法：我们纳入了 6839 名 ≥ 18 岁的参与者，这些参与者来自 2005-2013 年全国健康和营养检查调查 （NHANES）。通过高效液相色谱法测量血清 PLP 水平。通过自我报告确定中风患病率。我们使用广义线性模型、 Kaplan-Meier 曲线、受限三次样条、分层分析、受试者工作特征 （ROC） 曲线和双向双样本 MR 来检查 PLP 水平与卒中患病率的相关性并评估因果关系。
研究结果：在完全调整的模型中，血清 PLP 水平低的参与者与高水平参与者相比，中风几率显著更高 （比值比 （OR） = 6.51e-01,95% 置信区间 （CI） 4.46e-01-9.50e-01，P = 2.74E-02）。 Kaplan-Meier 曲线显示低 PLP 组的生存概率显著降低 （P < 0.05）。受限三次样条分析揭示了非线性关联，在较低的 PLP 水平下，卒中风险最高。分层分析显示几个亚组中的显著关联。ROC 分析表明，完全调整的模型具有良好的预测性能 （曲线下面积 （AUC） > 0.7）。MR 分析支持 PLP 对卒中风险的保护性因果效应 （OR = 0.7723581,95% CI 0.6388086-0.9336201，P = 0.00345），而反向 MR 分析未表明卒中对 PLP 水平的因果影响。
结论：在具有全国代表性的美国 （US） 样本中，低血清 PLP 水平与较高的卒中患病率显著相关。观察和遗传证据的整合支持 PLP 在卒中风险中的保护性因果作用。根据 PPPM 策略，血清 PLP 可作为中风风险评估的有前途的预测生物标志物，也是预防中风个性化营养干预的潜在靶点。我们的研究结果强调了保持最佳维生素 B6 状态对于有效预防和管理 PPPM 指导的中风的重要性。
11.中国学者文章介绍（十一）
文章题目：输精管结扎术和前列腺癌风险：队列研究和孟德尔随机化分析的汇总
研究目的：输精管结扎术与前列腺癌 （PCa） 风险之间的关系仍不清楚，观察性研究报告的结果不一致。为了澄清这种歧义，我们开始了一项全面的调查，包括一项荟萃分析和一项孟德尔随机化 （MR） 研究。这种双重方法不仅旨在彻底检查接受输精管结扎术与随后的 PCa 风险之间的关联和因果关系。
研究方法： 我们的系统评价仔细检查了截至 2024 年 1 月发表的队列研究，采用随机效应模型计算相对风险 （RR） 及其 95% 置信区间 （CI）。对于 MR 分析，我们利用了来自 IEU Open GWAS 数据库的汇总数据，研究了输精管切除术的遗传易感性与 PCa 之间的相关性。我们选择欧洲血统的单核苷酸多态性 （SNP） 作为该分析的工具变量 （IV）。计算比值比 （ORs） 及其 95% CI 的主要方法是逆方差加权 （IVW）。通过敏感性分析，我们证实了我们研究结果的稳健性。
研究结果： 我们的调查综合了来自 19 项队列研究的数据，涉及超过 400 万参与者。综合分析显示，输精管结扎术与任何级别 PCa 风险升高之间存在统计学上的显着关联 （RR = 1.09;95%CI： 1.05-1.14;P = 0.001;I² = 83.3%）。对于局部 PCa （RR = 1.08;95% CI： 1.04-1.13;P < 0.001;I² = 48.8%） 和晚期 PCa （RR = 1.07;95% CI： 1.01-1.13;P = 0.016;I² = 0%）。尽管如此，发现队列 MR 分析表明输精管切除术与 PCa 之间没有遗传因果关系 （OR = 0.067;95%CI = 0.002-1.535;P = 0.09）。芬兰人群中的验证集证实了结果的稳健性。即使在控制了前列腺特异性抗原 （PSA） 检测和体重指数 （BMI） 等变量后，这一结论仍然保持一致，这表明虽然存在统计关联，但遗传证据不支持因果关系。
结论：累积分析表明，接受输精管切除术的患者患 PCa 的风险可能升高。然而，MR 分析尚未证实输精管结扎术与 PCa 之间存在直接的因果关系。这表明观察到的关联可能并非源于直接因果关系，因此可以继续考虑将输精管结扎术作为可行的长期避孕选择。必须进行进一步的研究，以揭示任何可能与输精管结扎术风险增加相关的因素，旨在更全面地了解其影响。
12.中国学者文章介绍（十二）
文章题目：在临床诊断之前通过多重血液和尿液生物标志物及早发现帕金森病
研究目的：血液和尿液生物标志物通常用于诊断和监测慢性疾病。
研究方法：我们初步筛选了 67 种生物标志物，包括 4 种尿液生物标志物和 63 种血液生物标志物，并确定了 13 种与帕金森病 （PD） 显著相关的血液生物标志物。
研究结果：其中，我们发现了三个表现出强烈关联的新标志物：磷酸盐 （P = 1.81 × 10-3）、AST/ALT 比值 （P = 8.53 × 10-6）和未成熟网织红细胞分数 （IRF） （P = 3.49 × 10-20).我们还证实了 8 个经过充分研究的生物标志物，并阐明了两个以前模棱两可的生物标志物的作用。我们的分析证实了 IGF-1 （P = 7.46 × 10-29） 作为危险因素，C 反应蛋白 （CRP） （P = 1.43 × 10-3） 对 PD 具有保护作用。遗传分析强调 IRF 、 CRP 和 IGF-1 与 PD 共享重要的遗传位点，特别是在 MAPT 、 SETD1A 、 HLA-DRB1 和 HLA-DQA1 处。此外，孟德尔随机化 （MR） 分析表明 IGF-1 、 CRP 和 PD 之间存在潜在的因果关系。
结论：我们确定了几种可能与 PD 风险相关的血液生物标志物，为进一步探索 PD 相关生物标志物提供了有价值的见解。
13.中国学者文章介绍（十三）
文章题目：单细胞多组学分析确定 SPP1 巨噬细胞是黄韧带肥大中铁死亡介导的纤维化的关键驱动因素+
研究目的：黄韧带肥大 （LFH） 是腰椎管狭窄症的主要因素。然而，对驱动 LFH 纤维化进展的细胞和分子机制的透彻理解仍然不完整。
研究方法：进行单细胞 RNA 测序 （scRNA-seq） 构建人黄韧带 （LF） 样本的单细胞图谱。采用包括 scRNA-seq 、 bulk RNA 测序 （bulk RNA-seq） 和孟德尔随机化 （MR） 在内的综合多组学方法进行全面的功能分析。采用临床组织标本和动物模型进一步证实多组学结果。
研究结果： ScRNA-seq 提供了 LF 纤维化微环境的单细胞水平视图，揭示了 LFH 中成纤维细胞、肌成纤维细胞和巨噬细胞的比例显著增加。使用透射电子显微镜、单细胞基因集评分和 MR 分析，铁死亡被确定为 LFH 的关键危险因素和通路。成纤维细胞的亚簇分析揭示了不同亚群之间的功能异质性，突出了具有高铁死亡评分 （High Ferro-score FB） 的成纤维细胞的功能特征和代谢动力学。单细胞水平基因表达的定量显示，LFH 标本中的铁死亡随着纤维化而增加，这一发现在人和小鼠组织切片中得到了进一步验证。一致地，大量 RNA-seq 证实 LFH 标本中成纤维细胞和巨噬细胞的比例增加，通过 Spearman 相关性分析强调了这些细胞类型之间的强相关性。值得注意的是，单核吞噬细胞的亚簇分析确定了 LFH 中富集的 SPP1 巨噬细胞 （SPP1 Mac） 的特定亚群，其表现出纤维化和铁死亡相关代谢途径的激活。细胞间通讯分析强调，SPP1 Mac 在 LFH 微环境中的单核吞噬细胞之间表现出最强的传出和传入相互作用。配体受体分析进一步揭示 SPP1-CD44 轴可作为调节高 Ferro 评分 FB 活性的关键介质。多重免疫荧光证实了 LFH 标本中 SPP1-CD44 共定位区域的大量 I 型胶原沉积和铁蛋白轻链表达降低。+++
结论：我们的研究结果表明，SPP1 Mac 可能通过通过 SPP1-CD44 轴调节高铁评分 FB 中的铁死亡，从而促进 LFH 纤维化。这项研究增强了我们对 LFH 进展的细胞和分子机制的理解，有可能改进早期诊断策略并确定新的治疗靶点。+
14.中国学者文章介绍（十四）
文章题目：早期视力、听力或双重感觉障碍的中老年人患慢性病和共病的风险增加：来自前瞻性队列研究和孟德尔随机化分析的见解
研究目的： 感觉障碍 （SI），包括视力 （VI）、听力 （HI） 和双重感觉障碍 （DSI），随着年龄的增长而普遍存在，但它们对疾病风险的影响仍不清楚。本研究调查了 SIs 与 10 种慢性病类别和多病共存之间的流行病学和遗传关联。
研究方法： 使用 CHARLS 研究，参与者根据他们在 2011 年和 2013 年自我报告的 VI/HI/DSI 状态分为以下几组：“新发、缓解、持续和无 SI”。他们的慢性病发病率分别在亚队列中跟踪到 2018 年。孟德尔随机化 （MR） 分析使用来自英国生物样本库 GWAS 数据的遗传仪器，数据涉及 88,250/504,307 名视力/听力损失个体，结果数据集来自联盟，包括 FinnGen、DIAMANTE、CKDGen、PGC、GWAS 目录和国际帕金森病基因组学联盟。
研究结果：队列研究显示，持续性 HI 显着增加了心脏病 （P < 0.001，HR 1.63,95% CI 1.31-2.03）、中风 （P 0.004，HR 1.59,95% CI 1.16-2.18）、慢性肺病 （P 0.002，HR 1.53,95% CI 1.17-1.99） 和情绪、神经或精神问题 （P 0.016，HR 2.03,95% CI 1.14-3.60）。持续性 VI 与糖尿病或高血糖 （DM/Hglu） 显著相关 （P 0.012，HR 1.63,95% CI 1.11-2.38） 和慢性肺病 （P 0.042，HR 1.53,95% CI 1.02-2.31）。MR 证实了这些强烈或提示性的关联，表明 HI 显着增加了 61-170% 的心脑血管事件风险，支气管炎的风险增加了 160%，精神分裂症的风险增加了 36%。此外，VI 显着使高血糖或糖尿病的风险增加 2-4%，肺功能下降的风险。此外，队列研究证实，早期 DSI 显着增加了多种疾病的风险，而 MR 确定了 VI 与肝功能衰竭、帕金森病和阿尔茨海默病之间的遗传联系，以及 HI 与高血压、慢性肾病和肾功能衰竭之间的遗传联系。
结论： 这项研究从流行病学或遗传学角度提供的证据表明，早期接触 HI/VI/DSI 会增加患慢性病的风险。这些发现强调了对 SI 进行持续监测和及时干预的必要性，以管理老龄化人群的慢性病风险。
外国学者
1.外国学者文章介绍（一）
文章题目：rs762855 单核苷酸多态性调节女性弥漫型胃癌的风险：韩国人群的全基因组关联研究
研究内容：肠型胃癌 （IGC） 和弥漫型胃癌 （DGC） 在性别之间表现出不同的患病率。虽然幽门螺杆菌感染和饮酒等环境因素导致了这些差异，但它们并没有完全解释这些差异，这表明宿主遗传因素的作用。
研究方法 ：我们进行了一项荟萃分析，以探讨单核苷酸多态性 （SNP） 与 IGC 或 DGC 风险之间的关联。分析包括 SNUBH 队列（998 名参与者：159 个 DGC、303 个 IGC、4,962,361 个变体）和 GC_HC 队列（6,233 名参与者：389 个 DGC、405 个 IGC、4,541,617 个变体）。在 SNUBH2_AA 队列中验证了显著变异 （5,511 名参与者：40 个 DGC、49 个 IGC、3,668,632 个变异）。
研究结果：荟萃分析确定 rs762855 （chr4：3,074,795;hg19） 与女性 DGC 风险显著相关 （OR [95% CI]： 1.758 [1.438-2.150]，P = 3.91 × 10-8），在 SNUBH2_AA 数据集中重复的结果（OR [95% CI]：3.356 [1.031-10.92]，P = 4.43 × 10-2).基因组和转录组分析显示，包含 1 （MSANTD1） 基因的 Myb/SANT DNA 结合域与女性的 DGC 易感性显著相关。此外，孟德尔随机化分析表明，血清总蛋白和非白蛋白 （NAP） 水平升高会增加女性 DGC 风险 （P < 0.05），但男性则不会。
研究结论： rs762855 SNP、MSANTD1 和血清 NAP 水平与韩国女性的 DGC 风险相关。
2.外国学者文章介绍（二）
文章题目：常规中风危险因素对早发性和晚发性缺血性中风的影响：一项孟德尔随机化研究
研究内容： 中风发病率在老年人中下降，但在年轻人中增加。这些不同的趋势至少部分归因于卒中危险因素的不同趋势，也可能是由于不同年龄的卒中危险因素影响的差异。为了解决后一种可能性，我们使用孟德尔随机化来评估早发性缺血性卒中 （[EOS];发病 18-59 岁） 和晚发性缺血性卒中 （[LOS];发病 ≥60 岁）之间卒中危险因素关联的差异。
研究方法：我们从 GWAS 目录中确定了遗传变异，用作代理常规中风危险因素的工具变量，然后估计这些变异对英国生物库中年轻和老年人风险因素的影响。然后，我们使用这些估计值来估计中风危险因素对来自 SiGN （中风遗传网络） 和 EOSC （早发性中风联盟） 的 EOS （n=6728 例） 和 LOS （n=9272） 病例的因果影响。最后，我们比较了 EOS 和 LOS 之间的比值比，按 TOAST （ORG 10172 在急性中风治疗中的试验） 亚型分层，以确定估计之间的差异是否可以归因于中风亚型分布的差异。
研究结果： EOS 与较高水平的体重指数、血压、2 型糖尿病和 HDL （高密度脂蛋白） 胆固醇水平较低相关 （均 P≤0.002），而 LOS 与较高水平的收缩压相关 （P=0.0001）。体重指数对卒中的因果效应对于 EOS 明显强于 LOS（比值比，1.26 对 1.03;P=0.008）。在亚型分层分析后，EOS 和 LOS 之间体重指数的因果效应大小的差异减小，不再显著。
研究结论：这些结果支持体重指数、血压、2 型糖尿病和 HDL 胆固醇水平与 EOS 和 LOS 血压水平之间的因果关系。针对这些特征的干预措施可能会降低卒中风险。
3.外国学者文章介绍（三）
文章题目：自闭症的多基因评分与普通人群中成人和儿童的神经突密度降低有关
研究内容：与自闭症相关的遗传变异被认为可以通过改变大脑的结构和功能来改变认知和行为。尽管大量文献已经确定了自闭症的大脑结构差异，但尚不清楚与自闭症相关的常见遗传变异是否与皮质宏观和微观结构的变化有关。
研究方法：我们使用来自成人 （UK Biobank， N = 31,748） 和儿童 （ABCD， N = 4928） 的神经影像学和遗传数据对此进行了调查。
研究结果：使用多基因评分和遗传相关性，我们观察到自闭症的常见变异与一般人群中神经突密度（细胞内体积分数）的磁共振成像衍生表型之间存在强大的负相关。这一结果在儿童和成人的皮层和白质束中都是一致的，并使用多基因评分和遗传相关性进行证实。这种关联中没有性别差异。孟德尔随机化分析没有提供自闭症与细胞内体积分数之间存在因果关系的证据，尽管这应该使用动力更好的仪器重新审视。
研究结论：总体而言，本研究为自闭症和皮质神经突密度之间存在共同的变异遗传学提供了证据。
4.外国学者文章介绍（四）
文章题目：老年人钙化性主动脉瓣疾病的血浆蛋白质组学评估
研究目的： 钙化性主动脉瓣病 （CAVD） 和随之而来的严重主动脉瓣狭窄 （AS） 是衰老最重要的瓣膜病，但缺乏预防性治疗。更好地了解主动脉瓣钙化 （AVC） 的分子基础对于开发药物干预是必要的。
研究方法：我们在一项针对成人≥65 岁的队列研究 CHS（心血管健康研究）中进行了大规模血浆蛋白质组学研究，以确定与超声心动图 AVC 和中度/重度 AS 事件相关的单个蛋白质。使用基于适配体的 ~5000 种蛋白质的 SomaLogic 平台进行蛋白质组学测量。在第二个队列 AGES-RS （年龄、基因/环境易感性 - 雷克雅未克研究） 中验证了重要蛋白质，该队列通过计算机断层扫描评估了 AVC 和 AS。
研究结果：在以计算机断层扫描量化的 AVC 或 AS 为结局的联盟中使用已确定的顺式蛋白数量性状位点，在 2 样本孟德尔随机化中测试复制蛋白的潜在因果关系。6 个蛋白显示 Bonferroni 校正与 CHS 中 AVC 的显著关系。其中三种，CXCL-12 （C-X-C 趋化因子配体 12）、KLKB1 （激肽释放酶） 和瘦素，在 AGES-RS 中复制，其中前 2 种是新颖的。在复制队列中，只有 1 种蛋白 CXCL6 与 AS 近乎显著相关，与新发 AS 显著 （正） 相关。对 KLKB1 、 CXCL12 和 CXCL6 进行孟德尔随机化分析，支持较高 KLKB1 与较低 AVC 的因果关系 （beta=-0.25，P=0.009）。
结论：这项针对老年人的研究新发现并在很大程度上复制了 3 种循环蛋白与钙化性主动脉瓣疾病的关联，其中血浆 KLKB1 的关系可能具有因果关系。需要进一步的研究来确定 KLKB1 是否可以用于钙化性主动脉瓣疾病治疗。
5.外国学者文章介绍（五）
文章题目：血浆蛋白质组学的机器学习方法可识别 KORA FF4 队列中与肥胖相关的特征
研究目的：本研究调查了血浆蛋白在肥胖中的作用，以识别预测性生物标志物并探索潜在的生物学机制。
研究方法：在奥格斯堡地区合作健康研究 （KORA） FF4 研究中，在 2045 名个体（564 名肥胖和 1481 名非肥胖）中测量了 809 种蛋白质。针对混杂因素 （基本模型和完整模型） 调整的多变量 logistic 回归用于识别肥胖相关蛋白。Priority-Lasso 用于特征选择，然后是机器学习模型（支持向量机 [SVM]、随机森林 [RF]、k 最近邻 [KNN] 和自适应提升 [Adaboost]）进行预测。进行相关性和富集分析以阐明蛋白质生物标志物、肥胖危险因素和扰动通路之间的关系。孟德尔随机化 （MR） 评估了蛋白质与肥胖之间的因果关系。
研究结果： 通过基本模型中的多变量 logistic 回归和随后的 Priority-Lasso 分析，共有 16 种蛋白质被鉴定为与肥胖显著相关。富集分析强调免疫反应、脂质代谢和炎症调节与肥胖有关。机器学习模型表现出强大的预测性能，曲线下面积 （AUC） 为 0.820 （SVM） 、0.805 （RF）、0.791 （KNN） 和 0.819 （Adaboost）。所有 16 种蛋白质都与肥胖相关风险因素（如血压和血脂水平）相关。MR 分析确定 AFM 、 CRP 和 CFH 是因果和潜在可修饰的蛋白质。
结论：我们研究中确定的蛋白质特征显示出有希望的肥胖预测潜力。这些发现值得进一步调查以评估其临床适用性，为肥胖预防和治疗策略提供见解。
6.外国学者文章介绍（六）
文章题目：睡眠对乳腺癌特异性死亡率的影响：一项孟德尔随机化研究
研究目的：睡眠特征与乳腺癌生存率之间的关系是不确定和复杂的。有多种生物、心理和治疗相关因素可能与睡眠和癌症结果有关。由于方法学限制，例如反向因果关系和混杂，以前的研究可能存在偏倚。在这里，我们使用双样本孟德尔随机化 （MR） 来研究睡眠与乳腺癌死亡率之间的因果关系。
研究方法：来自英国生物样本库和 23andme 以及乳腺癌协会联盟的欧洲血统女性的公开遗传摘要数据用于生成睡眠特征（时间型、失眠症状、睡眠持续时间、午睡、白天嗜睡和起床难易 （N = 446,118-1,409,137））和乳腺癌结果（诊断后 15 年，按肿瘤亚型和治疗分层（N = 91,686 和 Ndeaths = 7,531，中位随访为 8.1年））。敏感性分析用于评估分析对 MR 假设的稳健性。
研究结果：初步结果发现一些证据表明，日间嗜睡每类别增加可降低乳腺癌总体死亡率（HR = 0.34,95% CI = 0.14,0.80），失眠症状可降低未接受化疗的雌激素受体阳性乳腺癌（HR = 0.18,95% CI = 0.05,0.68）和接受芳香化酶抑制剂的患者（HR = 0.23,95% CI = 0.07， 0.78）。重要的是，在敏感性分析之后，这些关系并不稳健，这意味着我们无法证明任何因果关系。
结论：这项研究没有提供证据表明睡眠特征在乳腺癌死亡率中起因果作用。需要进一步的工作来描述对正常睡眠行为的破坏及其对肿瘤生物学、治疗依从性和生活质量的影响。
中国学者
外国学者
